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生孟军　 王雅冰　 张歆媛
SHENG Meng-jun, WANG Ya-bing, ZHANG Xin-yuan
作者单位: 065000　 河北　 廊坊, 中国石油天然气集团公司中心医院烧伤科 ( 生孟军) ; 050017  ( 王雅冰) ; 300070　 天津, 天津医科大学 ( 张歆媛)
河北　 石家庄, 河北医科大学
Affiliations: Burn Department of Central Hospital of China National Petroleum Cooperation, Langfang, Hebei Province 065000, China
( SHENG Meng-jun) ; Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China ( WANG Ya-bing) ; Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China ( ZHANG Xin-yuan)
【摘要】 　 严重烧 ( 创) 伤后, 常常伴有某些细胞因子表达异常, 并直接影响到疾病的发展和预后, 寻找改善上述病理变化的治疗药物和方法成了烧伤医学重点研究的课题之一。 目前多数学者认为, 乌司他丁 ( UTI) 在改善危重疾病的细胞因子异常变化方面具有一定作用。 为了进一步探讨 UTI 在烧伤、 创伤中的治疗作用, 作者复习了近年来有关乌司他丁的药理作用、 临床应用效果及作用机制等文献, 旨在为烧伤和创伤基础研究与临床应用提供参考依据。
【 关键词】 　 烧伤; 乌司他丁; 理化性质; 药理作用; 临床应用
【 标识符】 　 doi: 10． 3969 / j. issn. 1001-0726． 2011． 06． 002
【 文章类型】 　 综述

【 Abstract】 　 Abnormal cytokines expression usually occurs after major burns, and directly affects disease progress and prognosis. It has been an important research subject to find an approach or drug to improve above pathological changes.Many researchers believe, at present, that UTI acts on improving the abnormal cytokines changes of critical illness. To further explore the role of UTI in the treatment of burn and trauma, we reviewed all the recent papers about pharmacological actions, clinical efficacy and mechanism of UTI to provide a reference for basic research and clinical application of burn and trauma.
【 Key words】 　 Burn; UTI; Physicochemical property; Pharmacological actions; Clinical application

        乌司他丁( UTI) 是作用广泛的酶抑制剂, 在急性胰腺炎、心肺转流、围手术期等方面应用较多, 效果明确; 但在严重烧伤中的临床应用报道较少 [1-2] 。它是一种分子量为 67000的酸性糖蛋白,它能抑制胰蛋白酶、α糜蛋白酶、巯基酶、纤溶酶等多种蛋白酶, 也是一种溶酶体膜稳定剂, 能抑制溶酶体酶的释放, 最早被应用于临床治疗急性胰腺炎。 近年研究显示, 乌司他丁不但能够抑制多种蛋白酶及脂类的多种水解酶活性, 还有诱导热休克蛋白 ( HSP70) , 抑制心肌抑制因子 ( MDF) 的产生,改善休克时的微循环状态, 抑制炎症介质的过度释放以及清除氧自由基等多种特殊的药理作用 [3-4] 。
1． 乌司他丁的理化性质
        UTI 是从尿中分离纯化的尿胰蛋白酶抑制剂,含有 143个氨基酸, 存在 2个具有广泛抑酶谱的活性功能区, 且不完全重叠; 能抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明质酸酶、NE、组织蛋白酶 G等多种水解酶的活性。临床主要通过静脉方式给药, 其生物利用度为 100% , 未与血浆蛋白结合, 半衰期约为40 min, 给药后在肾脏和肝脏内迅速积累。药物主要通过肾脏代谢, 30 min时在尿中主要以原形排出, 4 h后几乎全部被降解, 通过尿 排出体外 [5-6] 。它能改善休克时的循环状态, 从而保护肝、肾、心、脑等重要脏器的功能, 改善机体免疫功能, 并降低白细胞介素 ( IL-6、IL-8) 的水平。
       乌司他丁分子中还具有与细胞膜受体识别和结合的位点, 加上第 10 位丝氨酸上带负电荷的硫酸合的位点, 加上第 10 位丝氨酸上带负电荷的硫酸生理功能 [8] 。
2． 乌司他丁在大面积烧伤中的应用
       乌司他丁对于大面积烧伤后的脏器损伤有保护作用, 可以改善心室功能、心输出量对烧伤后的肠黏膜有保护作用 [10] 。 文献报道 [11-13] 在大面积烧伤早期, 应用乌司他丁治疗可以保护肝、肺、肾、心、脑等重要脏器, 改善血液循环, 提高机体免疫力。山东冯有为等, 在对严重烧伤早期某些血清细胞因子变化及乌司他丁治疗作用的研究证实:乌司他丁治疗组肿瘤坏死因子 ( TNF-α) 、 IL-1β、IL-6、IL-10 从第7天开始出现下降, 无论自身前后对照还是与对照组比较, 均有显著性差异; 治疗组SIRS 发生率(42．9% ) 也明显低于对照组(76．2% )。作者认为, 早期应用 UTI 治疗严重烧伤, 可以降低血清细胞因子水平, 降低炎症反应程度 [1] 。
3． 乌司他丁的作用机理
       虽然烧伤后各器官结构和功能损伤的确切机制仍然不完全明了, 但众多研究表明, 缺血、 缺氧及炎性介质大量释放和氧自由基产生是导致多器官功能衰竭的重要原因。临床实验显示UTI治疗组患者血LPS、TNF - α、MPO、NE 显著降低, 各脏器功能有不同程度改善, 其作用机制可能与以下因素有关:
3． 1． 改善微循环障碍
       严重烧伤将引起血管内皮素、 血栓素 (TXA2)、细胞间黏附分子 ( ICAM 1) 增加, 内皮素、 TXA2具有强烈的缩血管活性, 而 ICAM 1 通过表面黏附分子配体 Mac1 ( CD11b / CD18) 可与多形核粒细胞( PMN) 表面黏附分子受体结合而促进 PMN 接触,并通过血管壁进入组织, 极易造成微血管的机械堵塞, 即无复流现象, 导致微循环栓塞和加重组织缺血缺氧损伤。UTI 能抑制 LPS 刺激后单核细胞产生TXA2 和其代谢产物 TXB2 的合成; 抑制 TNF-α 刺激后血管内皮细胞 ICAM 1 的表达, 从而有益于微循环状况的改善[14-15]。
3． 2． 抑制炎性介质和氧自由基的过度释放
       体内外实验均证实: UTI能抑制TNF -α、IL -1、IL-6、IL - 8 的产生, 抑制过度炎性反应的损害[16] 。在肝缺血再灌注模型和体外循环心脏手术中, UTI能抑制中性粒细胞活性及其与血管内皮细胞间的黏附和向血管外游走, 从而抑制其释放具有细胞毒性的氧自由基和/或蛋白酶对组织的损害 [17-18] 。
3． 3． 广谱酶抑制剂
       UTI属典型的 kuniz型的蛋白酶抑制剂, 具有两个活性功能区。由于两个活性功能区均有很广的抑酶谱, 且不完全重叠, 能够同时抑制胰蛋白酶、磷脂酶 A2、透明质酸酶、弹性蛋白酶等多种水解酶的活性; 它不仅起到肝细胞线粒体膜稳定剂的作用, 减轻 ATP 的过度消耗; 更重要的是能抑制中性粒细胞在肝内聚集及发挥其稳定溶酶体膜的作用, 缓解中性粒细胞蛋白酶的释放对组织器官的损害。

3． 4． 其它作用机制
       抑制蛋白分解、改善能量代谢异常、抑制内源性休克因子(如心肌抑制因子等) 、增强肾上腺皮质激素等作用, 可能减轻创伤后应激反应的负效应, 避免进入衰竭期。

       总之, 乌司他丁用于治疗中、重度烧伤的休克期安全有效, 能迅速阻止病情发展, 明显缩短住院时间。 目前认为, 在中、重度烧伤常规治疗基础上加用乌司他丁, 可改善循环状况, 减少器官功能衰竭的发生, 且其安全性高, 过敏反应发生率低。所以, 随着基础、临床方面的深入研究, 乌司他丁的药理作用会更加明确。

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( 收稿日期: 2011-12-09)