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Chinese & Western Medicine Basis of Skin Ulcerous Wound and Status Quo of Clinical Studies

唐乾利　 李杰辉　 付　 军
TANG Qian-li, LI Jie-hui, FU Jun

基金项目: 2008 年国家自然科学基金项目 ( 项目批准号: 30860356)
Foundation: 2008 NSFC ( National Natural Science Foundation of China) project ( Aprroved No: 30860356)
作者单位: 530001　 广西　 南宁, 广西中医学院 ( 唐乾利, 付军) ; 530023 广西　 南宁, 广西中医学院第一附属医院 ( 李杰辉)
Affiliations: Guangxi Traditional Chinese Medical University, Nanning 530001, China ( TANG Qian - li, FU Jun) ; The First Affiliated Hospital of Guangxi Traditional Chinese Medical University, Nanning 530023, China ( LI Jie-hui)

【摘要】 　 皮肤溃疡是临床最常见的慢性损伤之一, 其发病机制复杂, 至今尚未完全阐明, 不同原因所致的皮肤溃疡创面病因学不同, 发病机制也各有差异。 在临床上, 治疗皮肤溃疡的方法很多, 局部治疗是主要手段之一, 但临床疗效并不尽人意, 是临床创面修复的一大难题。 促进溃疡创面的修复愈合是治疗慢性皮肤溃疡的基本任务, 而寻找安全有效的治疗方法是目前研究的热点问题。 近年来, 在中西医基础与临床科研人员的努力下, 有关慢性皮肤溃疡的基础研究和临床治疗的许多方面已取得长足进步, 有力地推动了皮肤创面愈合整体水平的提高。 本文旨在对近年来慢性皮肤溃疡创面的中西医基础与临床研究近况作一概述。

【 关键词】 　 皮肤溃疡; 基础研究; 临床研究; 近况
【 标识符】 　 doi: 10． 3969 / j． issn． 1001-0726． 2011． 06． 009
【 文章类型】 　 综述

【 Abstract】 　 Skin ulcer is one of the most common chronic injuries in clinic, with the very complex pathogenesis which has not been fully understood since skin ulcers caused by different reasons have different wound etiology and pathogenesis. In clinic, there are many approaches to treat skin ulcers, and topical treatment is one of the major method, but its healing is the basic task of treating chronic skin ulcers and thus, to find out a safe and effective treatment becomes the focus clinical therapeutic effect is unsatisfactory. There is unmet need for clinical skin ulcer wound repair. To promote the wound of present studies. In recent years, through the collaborated efforts of basic and clinical researchers at Chinese and western medical fields, the basic research and clinical studies related to chronic ulcers have made great progress, which strongly promoted the overall level of skin wound healing. This paper aims to review Chinese & western medicine basis of skin ulcerous wound and status quo of clinical studies in recent years.
【 Key words】 　 Skin ulcers; Basic research; Clinical Study; Status quo

        皮肤溃疡是由一系列创伤和疾病所导致的体表慢性难愈合创面, 又称难治性溃疡 [1] , 以下肢、足、臀部、腰部及手部为好发部位。由于其发生在体表, 具有病因复杂、病程长、反复发作、愈后极易复发、少数尚有癌变可能等特点, 因而它的存在极大地影响了患者的生活和工作质量, 是当今社会影响人们生活和工作质量的一个重要因素, 已引起各国医疗界的高度重视并竞相开展研究。
1． 皮肤溃疡的流行病学
        发达与发展中国家慢性皮肤溃疡创面的流行病学存在较大差异, 并且不同原因所致的创面在发生部位、 年龄以及发病人群方面也有所不同。 糖尿病溃疡的发生率近年来呈逐渐增高趋势, 英国的一项调查显示, 在Ⅱ型糖尿病患者中发生溃疡者占5．3% , 在Ⅰ、Ⅱ 型糖尿病患者中占7．4% [2] , 而对糖尿病患者而言, 其发生糖尿病溃疡的概率高达15% ; 在瑞典和美国, 糖尿病患者群中溃疡的发生率分别为3．6%和5．8% , 糖尿病患者中因下肢溃疡而住院者占20% , 其中截肢患者约为 0．6% , 但实际发生率可能还略高一些 [3] 。压迫性溃疡在日本的一组调查结果表明, 在综合性疾病中其发生率为7．6% , 在普通医院其发生率为 9．5% ; 而欧美的一组调查结果显示, 在所有住院患者中其发生率为7% ~ 23% 。 此外, 在一些专科医院其发生率较普7% ~ 23% 。 此外, 在一些专科医院其发生率较普41% , 伴有神经性功能障碍者发生率为 27% , 在整形外科发生率为 15%。下肢静脉性溃疡在欧洲以及澳大利亚人群的发生率为 01% ~ 1% , 其中由静脉功能不全引起者占 54% ~ 81% [4] 。在我国因体表慢性难愈合创面在外科进行住院治疗者占外科住院患者的 1．5% ~ 3% , 发生原因主要为创伤感染 (67．5% )、压迫性溃疡 (9．2% )、静脉性溃疡 (6．5% )、糖尿病溃疡 ( 4．9% ) 和其他因素(11．9% )。我国Ⅰ型糖尿病伴有下肢血管并发症者占2．6% ,Ⅱ型糖尿病为5．2% ,总计为5% [5] 。因
此, 皮肤慢性难愈合创面的发生率和社会危害性已经成为现代工业化社会必须面对的重要问题。该病的危害已不容忽视, 已引起了国内外学者的广泛关注。

2． 皮肤溃疡创面的现代医学研究概述
        慢性皮肤溃疡是最常见的慢性损伤 [6] , 是指由一系列创伤和疾病导致皮肤黏膜破溃, 组织坏死,骨骼损伤, 或不同程度感染的疾病。其病因复杂,常见的有 [7] : 创伤、压迫、注射、放射、代谢、营养、药物、结核、淋病、梅毒、放线菌病、麻风、恶性肿瘤、创伤性溃疡恶变、癌症术后化疗伤口等 现代医学将慢性溃疡归纳为静脉淤血性、缺血性、神经营养性、外伤性、感染性、恶性等 6类。

2． 1． 皮肤溃疡创面的发病机制研究
        皮肤溃疡创面发病机制复杂, 国内外相关研究尚未完全阐明, 由于不同原因所致的溃疡创面病因学不同, 发生机制也各有差异。 目前发病机制主要集中在以下方面: 1) 创面细胞外基质成分基因表达下调致其产生减少, 使组织修复细胞的移动支架遭到破坏, 延缓创面愈合; 2 ) 组织修复细胞( 特别是成纤维细胞) 的过度凋亡影响胞外基质( 特别是胶原) 的产生, 延缓创面修复; 3 ) 创面生长因子活性下降且靶细胞受体结构与功能发生改变, 使因子与受体的正常结合发生障碍, 产生“ 失偶联” 现象; 4) 创面愈合调控的网络发生障碍 [8] ; 5) 慢性创面的长期存在可导致局部修复细胞的基因突变, 产生与创面修复抑制有关的蛋白或多肽, 影响创面修复; 6 ) 细菌生物膜的形成使细菌逃逸各种治疗措施, 从而延缓创面修复。但总体来讲, 目前国内外对创面难愈的机制研究还处于初步阶段, 相关的学说和观点需要进一步验证 [9] 。

2． 2． 皮肤溃疡创面的愈合机制研究
        慢性皮肤溃疡创面愈合需要多种分子参与调控, 这些分子通过不同的机制发挥多种多样不同的生物学效应。创面愈合大致可分为三个阶段 [10] :1) 炎症反应, 溶解、清除坏死组织和渗出物;2) 结缔组织细胞和血管内皮细胞游动、增殖、形成肉芽组织; 3) 新生结缔组织基质沉积和新生组织改建。三个阶段相辅相成, 互相联系, 每一阶段均受到机体的精细调节。慢性皮肤溃疡的创面愈合目前仍以非手术疗法为临床首选, 因此外用药物促进创面愈合的机制研究进展迅速。上个世纪 80年代, 外用药物的促愈机制主要集中在提高局部免疫力、直接杀菌和抑菌、抗炎、改善局部血液循环及促进局部组织再生作用等方面, 20世纪 90年代后期至 21世纪初, 更多人开始运用分子生物学理论和方法探讨外用药物促愈机制, 郭珉 [11] 等发现局部应用复方壳聚糖膜剂对家兔皮肤溃疡愈合有促进作用。 壳聚糖能刺激机体在伤口部位聚集大量的吞噬细胞, 促进血管内皮生长因子和增殖细胞核抗原释放, 促进肉芽组织生长, 减少纤维组织增生。 维生素 B12 可参与体内许多代谢反应, 促进受损皮肤黏膜上皮细胞及血管内皮细胞的修复再生, 防止伤口感染恶化, 加速新生组织生长 [12] 。 茶多酚有抗菌作用, 对多种需氧和厌氧菌均有效。 总之, 创伤愈合与多种因素密切相关, 需要不断进行研究探讨, 以完善基础研究, 指导临床治疗。

2． 3． 皮肤溃疡创面的临床研究近况
        慢性皮肤溃疡的临床治疗十分棘手, 由于病因学和发病机制不尽相同, 因此治疗方法亦存在较大差异。 原 则 上 讲, 局 部 治 疗 服 从 全 身 治 疗,病因学治疗服务于创面处理, 创面处理是局部治疗的基础和前提, 因此促进创面愈合的临床治疗至关重要。 近年来随着干细胞、 组织工程和基因工程等高新生物技术的发展, 创面处理的临床研究亦不断深入, 治疗取得了诸多进展, 主要表现在以下方面:

2． 3． 1． 新型敷料的临床应用新型敷料主要是指那些有别于传统敷料, 一方面能用于创面覆盖,同时又能主动参与和促进创面愈合的创面覆盖  物。这类敷料主要由具有弹性的聚合水凝胶与合成橡胶和黏性物混合加工而成, 具有封闭创面、保湿、止血以及可吸收等特点。应用到创面后可以达到提高舒适性, 保护伤口和周围组织, 减轻疼痛, 持续引流以及预防和控制感染等功效。目前, 该类敷料已经在国内推广应用并取得了较好的效果。

2． 3． 2．基因工程药物 (生长因子)的应用生长
因子类基因工程药物是近年来用于急慢性创面治疗的一种有效生物制剂, 应用于创面后可在不改变组织修复自然过程的条件下起“主动”与“加速”作用。其基本原理是生长因子参与了创面愈合每一个阶段的调控过程, 外源性补充生长因子对调控修复细胞的增殖、 分化以及创面愈合的信号转导有重要作用。 目前批准上市应用于临床的主要有重组人血小板生长因子 ( PDGF) 、重组人和重组牛 ( bFGF) 以及重组人表皮细胞生长因子 ( EGF) 等。此外, 神经生长因子( NGF)、角质细胞生长因子( KGF) 以及粒/巨噬细胞集落刺激因子( GM-CSF)等对慢性创面也有一定疗效, 相关研究正在进行当中 [13] 。

2．3．3．光、电、磁等物理疗法的应用　
此类疗法不仅避免了化学药品的副作用, 且不易受血行分布及血药浓度的影响, 对治疗体表组织器官疾病有独特的优势。Okano等 [14] 应用恒磁场和VEGF作用于人类的脐静脉内皮细胞和成纤维细胞, 发现单独恒磁场能增加毛细血管的密度和长度, 同时能使 VEGF - A 显著增加, 促进毛细血管的形成, 促进深度创面的愈合。沈建国等 [15] 通过动物实验研究认为, 恒磁场产生电磁效应使成纤维细胞和内皮细胞向创面移动, 致使大量的成纤维细胞和内皮细胞在创面积聚, 上调创面中 VEGF 的表达, 尤其在深创面愈合的早期, 使 VEGF 表达高峰提前。

2． 3． 4． 封闭式负压引流 ( VSD) 疗法的应用　
VSD亦称真空辅助闭合疗法, 是一种促进创面愈合的前沿技术, 即利用负压吸引装置与特殊创面敷料连接, 间歇地或持续地在创面处产生低于大气压的压力, 已成为促进创面愈合的新颖的、 日趋成熟的治疗方法。 此类疗法被认为可自动清创; 促进血流灌注和肉芽组织生长; 减少细菌定植和繁殖; 保持伤口环境湿润; 刺激多种相关因子和酶类的基因表达、 增殖和释放, 促进创面再上皮化; 有助于减少创面及创周淤滞的液体, 减轻水肿 [16] 。

2．3．5．等离子皮肤再生技术的应用
这是近年来发展起来的换肤技术, 不同于激光和其他普通光能, 它是通过等离子能量对皮肤产生热作用, 其主要特点是需要和皮肤发色基相作用, 不气化组织,完整保留分离的表皮, 利用它作为天然的敷料, 可促进创面愈合、 加速患者康复, 从而具有显著的优越性。 Fitzpatrick 等 [17] 观察微型猪分别予以等离子皮肤再生治疗和 CO2 激光换肤治疗并进行比较, 发现等离子治疗后皮肤出现更多、 更广泛的组织效应, 表皮能在 7 d 之内再生, 表皮真皮交界处出现活跃的细胞反应。

2．3．6．干细胞与组织工程应用　
采用转基因方法、组织工程人工皮肤以及干细胞的诱导分化来促进体表慢性难愈合创面的愈合是一个正在兴起的研究领域。 创面愈合的转基因方法实际上是将促进创面愈合生长因子的基因以裸露的 DNA 形式, 通过注射或基因枪等方法转移到创面局部, 在受损局部促进修复细胞增殖或促进血管新生, 达到实现促进创面愈合的目的 [18] 。 组织工程人工皮肤是一种比较好的创面覆盖物, 目前有些组织工程人工皮肤产品已经上市, 但其存在的主要问题是抗感染性差、 血管化延迟、 创面愈合后耐磨性差、 移植的人工皮肤缺乏正常皮肤的附件和色素细胞以及价格比较昂贵等缺陷。

2．3．7．生物防治类应用　慢性创面的生物治疗以蛆为代表, 这类方法在欧洲有一定的应用。 其原理是利用蛆吞食创面的坏死组织达到清创目的和蛆分泌促进创面愈合的酶类起一定治疗作用的双重作用来达到促进创面愈合的目的。

3． 皮肤溃疡创面的中医药研究概述
慢性皮肤溃疡既是外科常见病, 也是外科的基础研究课题。 中医外科学在千百年来的发展中, 对皮肤溃疡积累了极其丰富的理论认识和治疗经验。

3． 1． 皮肤溃疡创面的病因病机研究
中医学认为溃疡为一切外科疾病溃破的创面,其形成主要有两种途径: 肿疡成脓破溃和创伤形成缺损后复染邪毒。 邪毒侵袭是溃疡形成的必备因素。 不论溃疡如何形成, 都必然损伤人体正气, 使局部气血不足, 故正气损伤是形成溃疡的另一必备条件, 所谓 “ 邪之所凑, 其气必虚” 。那么邪气如何侵袭, 损伤正气而形成溃疡呢? 《内经》 最早从气血角度立论, 认为气血被邪气壅滞形成痈肿, 而“ 热甚” 是化脓破溃的关键。宋代陈无择在《三因极一病证方论•痈疽叙论》 中, 提出了气滞为主的观点:“ 痈疽瘰疬, 不问虚实寒热, 皆由气郁而成。” 而金代刘完素, 一改既往气血立论的观点,提出 “ 六气皆从火化” , 认为溃疡的形成主要由于火毒炽盛, 伤于血分, 以 “ 火热邪毒” 立论。 《 医学入门•痈疽总论》 中强调湿邪存在才能腐坏成脓, 破溃形成溃疡。 所以, 中医对皮肤溃疡发病机理的认识, 归纳为湿热留恋、 瘀血凝滞经络。 外科疮疡的总体病机不外乎气血瘀滞, 营卫不畅, 经络阻塞所致。 在溃疡的整个病理过程中, 气滞血瘀是关键所在: 一则气血运行障碍; 二则新血生成受到影响; 三则创面不得营养无以修复; 四则瘀血日久可从热化火、或从寒凝痰、或因瘀致虚造成新的转变, 更延缓创面正常修复。数十年来专门研究体表皮肤溃疡的唐汉钧教授认为本病的基本病因为“ 瘀” 、“虚”、“腐” , 而“瘀” 、“虚”的存在, 是创面难以愈合的两大主因。

3．2． 皮肤溃疡创面的中医药治疗近况

3．2．1． 中医药治疗皮肤溃疡创面的基本治疗原则

        中医学治疗皮肤溃疡历史悠久, 疗效良好, 在长期运用的过程中积累了偎脓长肉 祛腐生肌、活血化瘀等丰富的经验, 其中以祛腐和生肌为其基本原则。 祛腐具有祛腐及代谢的作用, 即以祛除腐败的坏死组织、 液化引流为前提, 促进代谢坏死组织的组织干细胞再生, 并具有杀菌、 抗炎的作用; 生肌是促进新鲜的肉芽组织生长及肌肤再生, 加速创面愈合。 祛腐与生肌在体表溃疡的治疗中是相辅相成的, 合理使用, 方可祛腐得力, 保持新肌活力。 祛腐生肌过程中, 可根据“火毒”、 “湿毒”、“瘀滞” 、“ 寒凝” 等邪毒予以清热解毒、利湿消肿、活血散瘀、 温经行气。 亦可配合传统的拔 罐、 艾灸、 “ 蚕食” 法等辅助疗法, 为祛腐生肌增添了一定的活力, 但 “ 蚕食” 法应确保被激活再生的组织细胞不被清除; 拔罐排脓且勿损伤健康组织; 灸法可达抑菌、 改善微循环、 促进药物的吸收利用,须灵活掌握、 适度应用。

3．2．2． 中医药促进皮肤溃疡创面愈合的基础研究
结合现代病理药理学理论, 配合药物对症治疗。一切用于体表溃疡治疗的, 具有抗炎、抗痨、抗肿瘤、消肿、清除创面腐败组织的药物, 与中医祛腐理论相吻合者, 均应归属于祛腐范畴; 凡具备加强营养、改善微循环、增强免疫、养肌护肤等功效的药物, 作用于创面, 促使组织细胞再生, 修复创面者, 均属于生肌范畴。 多年来, 中医外用中药治疗慢性皮肤溃疡研究不断深入, 其作用机制主要为:1) 增加创面毛细血管数量和通透性, 促进血液循环 [19] ; 2) 影响创面纤维结合蛋白的产生和胶原的合成, 刺激内皮细胞生长, 促进新生血管的形成 [20] ; 3) 改变局部的微环境, 增强局部的抵抗力 [21] ; 4) 增强创面免疫活性细胞氧化代谢功能 [22] ; 5) 提高创面纤维结合蛋白质含量,促进创面上皮被覆 [23] ; 6) 双向调节创伤中各期生长因子的含量, 使创伤在愈合中达到完美状态 [24] ; 7) 提高创面中各种氨基酸的含量, 为胶原合成提供原料。

3．2．3．中医药治疗皮肤溃疡创面的临床实验研究
中医治疗慢性皮肤溃疡重在局部外用药, 多以膏剂、 凝胶剂、油剂及散剂等剂型为主。阙华发等 [25] 发现复黄膏在创面愈合早中期, 可减少转化生长因子 β1 ( TGFβ1) 信号转导分子 Smad3 的表达, 从而抑制早期的炎症反应及加速中期创面上皮化, 促进创面愈合。 张颖等 [26] 发现回阳生肌膏促进成纤维细胞增殖可能是其 “ 生肌” 作用的机制之一; c-fos、 c-myc 可能是细胞转导水平回阳生肌膏发挥促进增殖作用的重要生物节点。 李祥等 [27]发现煅石膏能促进大鼠伤口成纤维细胞和毛细血管的形成, 加快肉芽组织增生, 从而促进皮肤创面的愈合。李杰辉、唐乾利等 [28] 发现MEBT / MEBO促进慢性溃疡创面愈合的可能机制为: 1) 间接抗感染作用; 2) 改善血液循环, 促进血管内皮细胞的增殖, 祛腐生肌, 促进创面再生与修复; 3) 提供创面愈合所需的基质成分, 调动休眠的组织细胞分裂增殖, 以再生方式重新建立向心移行生长, 覆盖于溃疡创面。 马忠丽等 [29] 发现敛疡散具有抗菌抑菌作用, 抗实验性疮疡作用; 明显的抗炎、抗渗出、 抗增生、 镇痛作用; 以及对机体免疫功能具有调节作用。 董建勋等 [30] 认为回阳生肌脂质体凝胶促进创面分泌物溶菌酶, 降低 TNF - α 和 TXB2 的含量; 创面肉芽组织增多, 胶原合成旺盛, 皮肤结构趋于完整, 其在抗菌、 消炎、 促进胶原合成及创面愈合方面均表现出较好的疗效。

4． 展望

综上所述, 目前对慢性皮肤溃疡的现代研究已由宏观深入到微观, 由大体水平、 细胞水平进入到分子水平, 由验证性研究走向创新性研究。 在新的世纪中对于皮肤溃疡的研究将在病理生理、 治疗机理、 活性敷料等领域提出新方法、 新思维、 新 概念、 新理论。 中医药界在体表溃疡的治疗方面也做了大量的工作, 开拓了思路, 积累了经验。 然而,我们对中医药治疗体表皮肤溃疡要有所突破、有所创新, 应把基础实验和临床研究紧密结合, 突破主要依赖以临床观察为主的模式框架, 使立法方药更加完善, 临床疗效有科学的实验依据, 并揭示其更深层次的作用机制 [31-32] 。 在今后的研究过程中, 旨在通过总结、继承古人的思想和经验, 结合现代成果, 通过辨病与辨证、宏观与微观相结合、中医与西医相结合的方法, 如: 徐荣祥教授发明的烧伤湿性医疗技术经过多年的研究和临床应用, 其理论体系已经由原来单纯的烧伤湿润暴露疗法发展成为烧伤皮肤再生医疗技术, 该技术可以创造一种既利于修复, 同时又不破坏正常组织修复进程的生理环境, 促进难愈合创面愈合, 有效地预防或减少瘢痕形成, 提高愈合质量的治疗方法 [28] 。 我们应当在发扬中医药优势的同时, 借助于现代的高科技及生物学成果, 建立符合中医特点的病证结合的慢性难愈性创面实验模型, 对中医药促进创面生理性修复及组织再生的机制进行深入系统研究 [31] , 从而探索提高皮肤溃疡疗效的正确途径和疗法, 为中西医结合治疗体表皮肤溃疡谱写新的篇章。

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( 收稿日期: 2011-02-06)