MEBO能促进慢性压力性溃疡的愈合吗？——一个前瞻性、多中心、随机的临床研究

作者单位：埃及，埃及亚历山大大学医学院外科科威特，科威特石油公司（KOC）艾哈迈迪医院外科（Mahmoud F. Sakr）；100020中国北京，中国烧伤创疡科技中心北京荣祥再生医学研究所（陈永翀）；埃及，埃及开罗大学医学院外科9958卡塔尔多哈，卡塔尔多哈临床医院外科（Ahmed K. Al-Batanouny）；马来西亚吉隆坡，马来西亚卫生部Sungai Buloh医院烧伤整形科（Ibrahim Salina）；100050中国北京，北京宣武中医院烧伤创疡科（张勇）；545002中国广西，广西柳州柳钢医院烧伤整形科（李世兵，黄桂美）

【摘要】目的评估湿润烧伤膏（MEBO）治疗慢性压力性溃疡的效果和安全性。方法将来自世界不同国家和地区的5家医院的87名慢性压力性溃疡病例（182个创面）随机分成两组，实验组为MEBO组（n=41），对照组为Fucidin组（n=46）；前瞻性收集的数据包括人口统计学、营养状况、潜在性疾病和并发症。分别按照各组的创面处理规范治疗创面，每2周计算和比较溃疡面的面积（SA）和愈合指数（HI）。结果两组都具有相同的统计学、临床、生化和溃疡特征。在持续使用MEBO治疗 12周的过程中，在第2周和第4周可以观察到溃疡创面的愈合指数大幅度上升，溃疡创面明显减小。通过MEBO治疗的病例，半数以上(56.5%)的溃疡创面在12周之内都完全愈合（HI=1）；通过Fucidin (P<0.001)治疗的对照组病例，只有19.6%的溃疡创面完全愈合。在连续12周的治疗中，MEBO组病例的溃疡创面没有HI<50%的，而在Fucidin (P<0.001)治疗的对照组中，26.8%的病例HI<50%。两组均未出现不良反应与过敏症状。结论 MEBO能够在治疗开始2周后快速促进不同程度慢性压力性溃疡创面的愈合，并且HI增长明显。在12周之内，MEBO能够完全促进50%以上的创面愈合。

【关键词】MEBO; 生理性湿润环境; 再生医学；压力性溃疡；慢性创面；愈合指数

压力性溃疡是由于各种持续性压力所造成的组织损伤。对于医生和患者来讲，压力性溃疡是一个很大的治疗难题^[1]。压力性溃疡的愈合是不可以预知的，经常是由于败血症、水肿和长期压力等局部因素或者糖尿病、吸烟、贫血、营养不良、肥胖、癌症、尿毒症、瘫痪、化疗药剂、激素和组织放射等系统性因素造成的创面延迟愈合^[2~3]。

最新的文献证据表明，良好的湿性环境是溃疡创面愈合的最重要外部因素^[4~6]。MEBO能够减少溃疡创面的水分蒸发，能够给溃疡创面提供一个生理性的湿润环境^[7]，对免疫系统也没有明显的副作用^[8]，在控制烧伤败血症和全身炎症反应综合症方面，与磺胺嘧啶银有相似的作用^[9]。另据动物实验表明，MEBO与生理盐水、同种血清、维生素A和地塞米松相比能够更有效地促进兔子角膜上皮的创面愈合^[10]。在治疗兔子烧伤皮肤创面方面，MEBO优于凡士林^[11]。MEBO能够非常有效地治疗面部的浅度烧伤创面^[12]和供皮区的创面^[13]。在动物实验中，MEBO还能够有效地促进CO₂激光治疗所产生的烧伤创面^[14]。

此次前瞻性、多中心、随机临床研究是为了评估MEBO与局部抗生素药膏Fucidin在治疗和促进慢性压力性溃疡创面的有效性和安全性。

1.研究对象与方法

1.1.研究人群

此项研究从2003年1月至2009年1月在5家不同医院收治了96例研究病例，共196个压力性溃疡创面。其中的9个病例共14个创面，没有能够进行随访观察，因此不被列入此项研究的范畴，剩余的87例病例，共182个创面被列入此次临床研究人群。在87例病例中，48名为男性，39名为女性。他们的年龄在14岁~102岁之间，平均年龄是69.5岁±9.4岁。溃疡创面在此项研究之前已经平均存在10.67个月（2~27个月）。

所有收集的数据包括人口统计学、营养状况、潜在的疾病和并发症，如糖尿病、周围血管疾病、肾功能不全、恶性肿瘤、结缔组织疾病、中枢神经系统、脊髓或周围神经损伤、内分泌疾病、慢性骨髓炎，并注明了放射疗法、类固醇或化疗的应用。记录可能发生的局部不良反应和过敏反应。

1.2.研究设计与治疗方法

此项前瞻性研究于2003年1月至2009年1月在5家医院展开，临床试验方案全部通过了每家医院的伦理委员会同意和经患者或直系家属同意。患有慢性压力性溃疡的患者（不分男女），其溃疡创面在6周以上无法愈合的，将被列入此项临床研究的范围。本项临床研究根据1994年AHCPR治疗压力性溃疡的指南，评定溃疡创面的情况^[15]。病例随机分组，对收集的数据采取保密措施。第1组（n=46）病例，共有96个褥疮创面接受MEBO治疗；第2组（n=41）病例，共有86个褥疮创面接受Fucidin治疗。

处理局部创面时，用压舌板去除之前所涂的残余药膏和分泌物，然后再涂上1层(1 mm~2 mm)厚的药膏，用敷料和消毒过的干燥纱布覆盖创面，并允许患者变换姿势，每天换药2次。开始治疗前，如果创面有较多坏死组织，可对每组患者进行外科清创处理;如果有必要，用棉签取创面分泌物进行培养。在12周之内，研究医生每隔1周要对所有住院患者、门诊患者、在家患者的创面进行评估。用数码相机记下每次评估的结果，用消毒的一次性布单放在溃疡创面上来标记溃疡边缘和坏死的区域，并通过计算机测面积法计算溃疡创面的表面积(SA)。此外，还要临床评估溃疡创面的等级，包括深度、肉芽组织、败血症、水肿、红斑、蜂窝组织炎和色素沉积等。对患者的实验室检测包括红细胞、血红蛋白、肝功能、尿素氮、肌酐、电解质和血糖水平进行评估。

1.3.愈合指标

愈合指数（HI）是指开始治疗0天测量到的溃疡面积减去X天测量到溃疡创面面积除以开始治疗0天测量到的溃疡创面面积。

即：愈合指数（HI）=(0天溃疡创面面积-X天溃疡创面面积)/ 0天溃疡创面面积。

愈合指数的范围在0~1之间。0表示没有任何好转，1表示溃疡创面完全愈合。

1.4.统计分析

采用SPSS / PC版12计算机软件分析数据。连续变量表示为(X±SE)的平均值标准误差，并且采用t经验进行统计学处理。采用非参数测试来比较溃疡面积的差异。采用卡方检验来比较比例，包括那些在第12周仍未愈合的溃疡创面。概率值< 0.05被认为具有统计学意义。采用线性回归分析r²值，评估创疡的面积和运用MEBO治疗溃疡创面的愈合指数。由于样本相对较小，r²值大于0.4表示两个参数互相关联，r²值小于0.4表示其他变量会影响溃疡面积大小的变化。

2.结果

两组病例在年龄、性别、溃疡创面恶化的潜在因素、相关医疗条件、实验室检测结果（贫血和低白蛋白血症）方面，都具有相似的人口统计学和临床条件。在两组病例中，脑血管意外（CVA）是最常见的潜在发病因素，糖尿病和高血压是最常见的并发症（见表1）。在溃疡数量、位置、面积、持续时间、深度、败血症是否出现方面都具有相似的特征（见表2）。在两组病例中，单一病例的溃疡创面一般是1~4处，股骨大转子是最常见的溃疡发病部位。在治疗之前，Ⅲ度溃疡创面最为常见。Fucidin组共有12例患者接受植皮或皮瓣治疗，与Fucidin组相比, MEBO组无一例患者采用植皮或皮瓣治疗。在7~13个月的治疗过程中，每组中都有4例病例死亡，但是对压力性溃疡创面所记录的数据没有任何影响。

表1 两组患者的临床与生化检查特征

临床特征

组1 (MEBO), n=46

组 2 (Fucidin), n=41

年龄:

● 平均值±标准偏差:

● 范围:

67±8.5

14~95

73±9.2

25~102

性别:

● 男性:

● 女性:

26 (56.5%)

20 (43.5%)

20 (48.8%)

21 (51.2%)

潜在疾病因素:

● 脑血管意外

● 半身不遂

● 大脑性麻痹

35 (76.1%)

7 (15.2%)

4 (8.7%)

29 (70.7%)

9 (22.0%)

3 (7.3%)

并发症:

● 糖尿病

● 高血压

● 糖尿病 +高血压

● 肾衰竭

● 心脏病 (LVF)

● 肿瘤:

- 脑瘤

- 卵巢癌

- 肝细胞癌

19 (41.3%)

9 (19.3%)

6 (13.0%)

5 (10.8%)

2 (4.8%)

19 (46.3%)

8 (19.5%)

5 (12.2%)

3 (7.4%)

1 (2.4%)

实验室检测结果:

● 血红蛋白 (g/dl)

● 白蛋白 (g/dl)

10.3±1.1

31±4.3

10.3±1.1

31±4.3

生命特征:

● 存活:

● 死亡:

42 (91.3%)

4 (8.7%)

37 (90.2%)

4 (9.8%)

注：以上资料组间对照，所有偏差没有统计学意义(P>0.05).

表2 两组患者的溃疡创面特征

溃疡创面特征

第1组溃疡(MEBO)n=96

第2组溃疡 (FUCIDIN) n=86

患者的溃疡创面数量：

● 1处:

● 2处:

● 3处:

● 4处:

治疗前溃疡创面存在的时间 (月):

● 平均值±偏差:

● 范围:

8.86±6.9

2~26

11.57±7.5

72~24

溃疡创面部位:

● 股骨大转子:

- 右:

- 左:

● 骶尾部:

● 脚跟:

- 右:

- 左:

● 肩部：

- 右:

- 左:

50 (52.1%)

35 (36.4%)

6 (6.3%)

5 (5.2%)

51 (59.3%)

24 (27.9%)

8 (9.3%)

3 (3.5%)

溃疡大小(cm²): *

● 平均值±偏差:

● 范围:

19.5±12.5

0.5~99.1

21.5±13.4

7.26~61.65

溃疡分期：

● 1期:

● 2期:

● 3期:

● 4期:

14 (14.6%)

27 (28.1%)

28 (29.2%)

27 (28.1%)

11 (12.8%)

23 (26.7%)

27 (31.4%)

25 (29.1)

脓毒血症:

● 存在:

● 不存在:

20 (20.8%)

76 (79.2%)

17 (19.4%)

69 (80.2%)

注：非参数试验（P=0.06）,无明显差异（P＞0.05）.

3.实验组典型病例(见图1-4)

病例1: 左股骨大转子4期压力性溃疡（90岁）

图1a.治疗前创面表现; b.治疗4周后创面清洁新鲜; c.治疗10周后创面基本愈合; d.治疗12周后创面完全愈合

病例2: 骶尾部4期压力性溃疡（90岁）

图2a.治疗前创面表现; b.治疗4周后创面清洁新鲜; c.治疗10周后创面缩小2/3; d.治疗12周后创面完全愈合

病例3：骶尾部、右大转子、右大腿多发性4期压力性溃疡（60岁）

图3a.治疗前创面表现; b.治疗3周后创面清洁新鲜; c.治疗10周后创面缩小95%; d.治疗12周后创面完全愈合

病例4:骶尾部4期压力性溃疡（65岁）

图4a.创面治疗前表现; b.治疗3周后创面清洁新鲜; c.治疗6周后创面缩小1/2; d.治疗12周后创面完全愈合

图1~4显示的是瘫痪在床的老年深度（IV度）褥疮患者接受MEBO治疗。图1和图2分别显示了不同时期左股骨大转子与骶骨部褥疮的愈合过程。接受MEBO治疗的患者，第2周与第4周的愈合指数(HI)增长明显(P<0.05)（见图5），溃疡面积也有很明显的减小(见图6)，并且在12周的治疗周期内一直保留此种状态。采用MEBO治疗的病例显示56.3% (54/96)的溃疡创面在12周之内都完全愈合（HI = 1）；而采用Fucidin治疗的病例只有19.8%(χ²=15.248,P<0.001)的溃疡创面在12周之内完全愈合。采用MEBO治疗的病例在12周的治疗周期内，没有HI小于50%的；而采用Fucidin治疗的病例， (23/86)26.8%(χ²=66.271, P<0.001)的 HI小于50% (见图7)。线性回归分析表明溃疡面积与愈合指数的变化是由于药膏应用(r²> 0.4)的结果。两组均未发现有不良反应或过敏反应者。

图5HI 随时间变化表(周) 图6溃疡面积随时间变化表 (周) 图7第12周的HI

图例说明：

图1(a~d):一位90岁卧床不起的病例，左股骨大转子深度（IV度）压力性溃疡(图1a )，采用MEBO治疗4周(图1b)，12周(图1c)，18周(图1d)的溃疡创面的愈合过程和完全愈合的情况。

图2(a~d):与图1为同一患者，骶尾部深度压力性溃疡（IV度）(图2a)，采用MEBO治疗4周(图2b)，10周(图2c)，12周(图2d)的溃疡创面愈合过程和完全愈合情况。

图3(a~d):60岁深度压力性溃疡患者(IV度) (图3a)，采用MEBO治疗3周(图2b)，10周(图2c)，12周(图2d)后溃疡创面完全愈合，患者出院回家。

图4(a~d):65岁深度(IV度)骶尾部压力性溃疡患者(图4a)，采用MEBO治疗3周(图4b)，6周(图4c)，12周(图4d)溃疡创面愈合，患者出院回家。

图5:两组患者褥疮的愈合指数（HI）随着时间的变化都有明显的增长，MEBO组从接受治疗第2周开始明显增长。

图6:两组患者褥疮的面积(SA)随着时间的变化都有明显的缩小，MEBO组病例的褥疮面积从接受治疗第4周开始明显缩小。

图7:经过12周局部创面治疗后，两组病例的褥疮愈合比率，MEBO组50%以上的褥疮患者完全愈合。

4.讨论

褥疮不仅严重影响患者的生活，而且还加重患者的家庭负担。这些影响包括生理上的、精神上的、社会和治疗费用上的，身体形态的变化，自理和控制能力等^[16]。医疗技术的进步带来了无数种治疗褥疮的方法，但是在溃疡创面的治疗效果、方法的实用性及实惠性上并没有得到很好的改善。比较优越的治疗方法应该是保持溃疡创面的湿润，维持创面渗出物中的细胞因子和生长因子，有效防御细菌和外部物理因子的侵袭，必要时进行清创处理和止痛措施。在治疗和护理过程中，应充分考虑到减少治疗费用和增加治疗的实用性。

众所周知，与干燥环境相比湿润环境更有利于创面的愈合^[4~6]。因此不应该采用那些不能提供必要湿润环境的敷料，除非要处理感染的创面，原因在于湿润环境可能使感染恶化^[3]。有些研究证据显示，关于慢性创面的完全愈合，水状胶体敷料要好于生理盐水纱布或石蜡纱布^[17]。粘性干湿(生理盐水)敷料、低胶粘性创面接触型敷料和有孔可吸收性敷料似乎不适合于慢性开放型创面的二次愈合。另一方面，泡棉敷料、多聚糖敷料和藻蛋白酸盐敷料在创面愈合上不能提供理想的湿润环境，除非其结合后合成粘性通透湿润防蒸发敷料进行使用，而这种敷料用于大面积创面是不切实际的，而且也很难敷在解剖伤口上。凝胶、水凝胶以及新型补水制剂虽然能够提供适合的湿润环境，但同样需要2层敷料来定位。而MEBO不需要采用昂贵的2层敷料就能创造适合创面愈合的湿润环境^[3]。

在本次研究中，我们比较了使用MEBO与Fucidin治疗慢性褥疮的局部护理情况。MEBO的活性成分是 β谷甾醇、黄芩和生物碱，基质成分为麻油和蜂蜡。这些活性成分通过促进角蛋白细胞的移动、血管生成以及与生长因子相互作用为创面的愈合提供了生理性湿润环境^[3]。而且这些成分使MEBO通过创面愈合的3个阶段发生作用，即提供迅速的自动清创（第1阶段）,促进完好健康的肉芽组织生成（第2阶段）,并促进上皮的形成而无过度色素沉着(第3阶段)。

这次随机临床研究显示了MEBO在局部慢性褥疮治疗的简单性、安全性、有效性。选定研究创面的愈合指数在治疗2周内应有明显的增长。Atiyeh等在多中心前瞻性研究中也显示了相似的结果^[18]。虽然在他们的研究中没有对照组，但是此项研究表明，应用MEBO治疗能够迅速缩小运用其他治疗方法无法治疗的溃疡创面。当愈合达到高峰时，多半可采用外科清创和软组织覆盖来促进创面愈合。由于患者的年龄、潜在的疾病因素、并发症，对患者可以不采用外科手术，而通过长期使用MEBO来控制抗菌链的产生和维持创面相对的清洁。各种霜剂、膏药、粉末状药物、溶液可以在一段时期内控制细菌生长，但是在多数情况下不能治疗感染^[19]。长期使用此类药物会导致耐药菌株的出现，有些还会导致皮肤过敏反应或者对创面愈合产生副作用^[20]。闭合包扎能够有效地防止创面干燥，增强上皮化和创面的收缩，在愈合的过程中能够减少疼痛^[21]。采用早期封闭敷料治疗是为了有效防止细菌繁殖^[22~23]。Duoderm (Convatec)是一种新型封闭敷料，能够在开放创面上维持一个相对湿润而不粘的环境^[22]，但其能够引起肉芽肿性炎症的形成和潜在瘢痕的形成^[24]。用封闭敷料治疗大的创面，将使大量的创面渗出物很难处理，造成财力和劳力的损失^[25]。

治疗局部慢性溃疡创面的一种新的理念是负压创面疗法(NPWT)。首先，这种疗法能够减少渗出物堆积，同时防止创面的干燥，而且这种疗法还能够增加创面的含氧量，减少细菌的数量，促进肉芽组织的形成，防止创面剪切力的形成^[26]。其他优点包括减少换药次数，让患者更舒适，减少护理的工作量，减少治疗费用等。虽然这种治疗方法非常简单，但使用这种方法时需要一定的专业知识，而且这种方法并不适合所有类型的创面，如血液循环不足、纤维化、干燥、坏死的焦痂创面就不适用。对于很小的创面，也很难采用负压创面疗法(NPWT)的泡沫敷料与创面接触^[27]。

在此项研究结果的基础上，可以总结出MEBO除了它的有效性和安全性之外，还能够有效地促进慢性溃疡创面的愈合，创面的愈合指数在治疗后2周后有明显的增长，50%的溃疡创面在12周之内完全愈合。与此项研究相比，另一项关于特殊负压创面疗法治疗慢性褥疮创面的优越性研究也在进行中。

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（收稿日期：2010-11-28）

t style="LAYOUT-GRID-MODE: char; TEXT-INDENT: 21pt; LINE-HEIGHT: 20pt; mso-char-indent-count: 2.0; mso-line-height-rule: exactly; mso-layout-grid-align: none">采用SPSS / PC版12计算机软件分析数据。连续变量表示为(X±SE)的平均值标准误差，并且采用t经验进行统计学处理。采用非参数测试来比较溃疡面积的差异。采用卡方检验来比较比例，包括那些在第12周仍未愈合的溃疡创面。概率值< 0.05被认为具有统计学意义。采用线性回归分析r²值，评估创疡的面积和运用MEBO治疗溃疡创面的愈合指数。由于样本相对较小，r²值大于0.4表示两个参数互相关联，r²值小于0.4表示其他变量会影响溃疡面积大小的变化。