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中国人民解放军139医院　(253000) 张向清

作者在第一章中已明确指出，烧伤科技论文分前瞻性研究论文与回顾性研究论文。同时指出，这两种论文是烧伤临床研究成果的主要表达形式，以前瞻性研究价值最大，应作为临床研究的主要手段。从本章开始，将陆续介绍烧伤临床研究中应进一步掌握的某些问题。

一、临床研究课题的选择

确定临床科研题目，是研究者首先考虑的一个基本问题，只有课题选择正确，才能保证临床研究取得成功。然而，问题的提出却不是件容易的事，尤其对初次从事临床研究工作者，因缺乏临床研究知识，难以找到合适课题。著名科学家爱因斯坦曾这样说过：“提出一个问题，往往比解决一个问题更重要”。因为科研工作者提出的问题必须具备明确的目的性，充分的科学性，内容的先进性，实现的可行性。
　　(一) 研究课题的目的性
　　所谓目的性，就是要明确规定所要认识的或解决的问题。简而言之，要明确你的研究最终要达到什么目的。一般说来，研究目的要服从科学技术发展的需要，要从社会的物质文明和精神文明建设的实际需要出发，选择社会生产、人类生活和科学发展中的问题进行研究。作为烧伤临床医生来说，当然应以应用研究为主，重视社会效益和经济效益，但也不能忽视理论研究。
　　研究目的有近期与长远之分，即近期要达到什么目的，从长远利益出发应产生什么效果。这两者是有关联的，在选题时，应善于将这两个目的结合起来，将近期目的成为长远目的一个组成部分。大量研究已经证实，烧伤创面的愈合时间与烧伤深度有关，并且受诸多因素的影响，如局部与全身严重感染，患者营养状况欠佳，免疫状态低下或缺陷等。假如我们试图研究观察不同烧伤创面的愈合时间，就必须明确所观察的烧伤创面属于何种深度，是否存在某些影响因素。初看起来，此项研究的主要目的是观察创面愈合时间，“时间”是最终目的。其实，最终目的不应仅限于此，还应再进一步扩展、延伸。因为创面愈合时间直接影响着疤痕形成过程，创面愈合时间延长，形成疤痕的机会增多。因此又可以说，研究创面愈合时间的最终目的应是疤痕生长及功能恢复情况。故在制定研究计划时，再增添疤痕生长规律及功能改变的随访观察，必将产生一举多得的好效果。
　　无论临床研究还是实验研究，其目的是要通过研究观察，产生出客观的、必要资料，得出适当的结论，使研究结果能回答所提出的问题。而且这个回答应该是明确的，不是模棱两可的。为了得出明确的结论，所依据的临床资料必须可靠。如果资料不可靠，就无法进一步分析、推理，其结果等于白做。
　　(二) 研究内容的先进性
　　先进性也称创造性，总体含义是内容要新颖。作为理论研究课题，要求有新见解、新发现，得出新结论；作为应用研究课题，则要求发现新技术、新材料、新工艺、新产品；或是把原有技术应用推广于新领域。先进性是一切科学研究的根本特点和灵魂，也是科研选题的一项基本原则。
　　选题的先进性主要包括：(1) 所选的题目是前人或他人未研究过的，填补某一领域的空白。徐荣祥发明的烧伤湿润暴露疗法就具备了这一特点。他冲破了前人多年采用“干暴疗法”治疗烧伤的观念，一反常态的提出用湿性医疗技术及其专用药品湿润烧伤膏(MEBT/MEBO)治疗烧伤的新概念。它即有理论基础，又有应用内容，可谓理论研究与应用研究相结合的典范。由于该技术的先进性和创造性符合我国医学科学技术的发展方针，所以能在短时间内在国内外推广应用，并已被国家卫生部纳入“十年百项计划”在全国推广。(2) 前人或他人对某一课题虽作过研究，但现在提出的新问题、新实验依据及新的理论，对前人的研究有所发展或补充。一个临床工作者，欲要在这方面有所发现，有所创新，其中最主要的一点就是会在应用过程中找问题，或是在“文献缝里”找题目。我们可以这样认为，诸多的临床治疗方法，或基础理论，并不都是十全十美的，总会存在有这样或那样的问题。一个临床医务工作者除了忠实执行新的技术之外，不应完全构泥于这项技术，固守某一见解，要把眼界扩大些。凡在眼前闪过的东西，都应当抓到。(3) 国外已有人研究，但尚需结合我国实际，进行创新性研究，填补国内此领域的空白。以上三点是保证研究内容先进性的基本存在形式。归结在一点上，就是要弄清别人已站在了什么起点上，有什么问题还没有解决，或不能解决。只有明确了这些问题，才能确定自己的研究起点。中国有句军事术语：“知己知彼，百战百胜”。意思是说，只有对自己和别人的情况都有透彻了解，才能取得胜利。假如我们的研究工作没有突破前人的观点、学说和方法，只是在他人基础上的重复，就会无所作为，也谈不上先进性。
　　(三) 充分的科学性
　　研究题目的确定必须具有其充分的科学性，因为较强的科学性可为研究工作把握正确方向，不会产生偏离方向或“文不对题”的现象。欲保证选题有较强的科学性，必须具备相当的科学依据，而不是编造的。科学依据大体可归纳为三种来源，即以现代科学为依据；个人经验体会为依据；前人的科学总结为依据。为此，还必须做到：(1) 选题时要以辩证唯物主义为指导思想，与客观规律相一致；(2) 所选题目尽可能具体、明确。众所周知，烧伤休克的病程为伤后48或72小时之内，这是前人的科学经验总结，也是事物发展的一般规律。假如我们设想发明一种方法来缩短休克疗程，或者说采用某方法治疗能在伤后24小时内度过休克期。显然，这种假说是不科学的，因为它违背了事物发展的客观规律。如照此假说研究，不仅导致研究结果毫无价值，而且还会造成巨大浪费和拖延科学的发展。研究题目选定的越明确、越具体，说明研究者的思路越清晰，受试对象与处理因素之间的联系和因果关系越明确，预期的结果越可信，回答的问题也就越清楚、越深刻。例如，《国产甲氰咪胍防治烧伤应激性溃疡的临床研究》和《国产甲氰咪胍治疗烧伤应激性溃疡内窥镜近斯疗效的观察》。这两个题目同样是研究甲氰咪胍对应激性溃疡的治疗作用，但后者的题目比前者更具体，更明确。
　　(四) 研究课题的可行性
　　可行性即可能性，它必须具备完成课题的条件。坚持研究课题的可行性应当做到：(1) 正确评价研究者的知识结构和水平、研究能力、思维能力及个人素质。同时要正确评价研究者和科管人员的管理能力。(2) 正确评价客观条件是否具备，如研究手段、动物供应、临床资料、情报文献、经费支持、研究时间、协作条件等。(3) 主观与客观条件的相互联系等。以上条件的要求要高，必须具备有优越的技术条件和新材料，切不可牵强附会。
　　课题的可行性还应包括选题的大小。题目通常分两类，即主题与分题。主题带有方向性，往往需要进行很多年才能完成；分题是主题的一部分，一般在几个月至一、两年内可完成。为使研究课题切实可行，选题时应从大处着眼，小处入手。一般情况下，一个单位只宜有1～2个主题，作为研究重点，而且不要轻易变更。使研究工作逐年深入。阶段分题也不宜太多，以免分散精力。假如研究人员单凭一时的热情，想一下子解决许多问题，而且对主客观条件估计不足，未能从实际出发慎重选题，往往会导致不良后果。

二、临床研究中的被试因素

无论是基础研究还是临床研究，其中的被试因素都是一项不可缺少的内容。它同受试对象和因素效应构成了医学研究中的三个基本内容，而且是研究课题确定之后首先考虑的问题。
　　(一) 被试因素的性质
　　被试因素的性质多指外加于受试对象上的原因或条件。作为烧伤临床研究来说，被试因素包括热损伤因素(物理性、化学性、放射性、电损伤等)、药物、营养品、激素、乏氧、手术打击、各种微生物等。除此之外，受试对象本身原有的某些特点如性别、年龄、伤前状态等也会影响烧伤病情，故也应视为受试因素。有的文献把以上因素称为处理因素，但多数学者认为这些因素都是研究中要观察的因素，所以本文采用“被试因素”一词。烧伤临床研究应与其它研究一样，在研究开始之前首先要明确被试因素是什么。通过以上解释，我们已明确了被试因素分为两种类型，一是外加的因素，如火焰烧伤；另一种是被试因素本身原有的因素，如性别、年龄等。
　　(二) 被试因素的数目与水平
　　1.单因素设计法：一般认为，每项研究只观察一个因素效应，被称之单因素设计。例如，欲研究烧伤休克早期的心排出量变化，研究的被试因素是被烧伤的休克病人，而且是早期病人；主要观察指标是心排出量。其优点是目标明确，条件易控制，结果也让人一目了然。但缺点是不能满足多因素的研究要求。烧伤是一种疾病，虽可以把它视为一个因素，但烧伤本身存在着千差万别，烧伤面积有大小之分，深度有浅深之分，程度有轻重之分。因素虽然只是烧伤，但可分为几个水平或等级。所以，研究上述内容时，仅用“烧伤”这个单因素是难以反映出事物的客观规律的。假如盲目的选择了100例烧伤病人进行研究，其中有烧伤面积低于30%的，有高于90%的，所得出的结论当然不能反应事物的客观规律。道理很简单，低于30%烧伤面积者一般不发生休克，更谈不上心排出量的明显变化；反之，烧伤面积大于90%者一定发生休克，而且是十分严重，心排出量变化自然也明显。
　　2.多因素设计法：采用多因素设计法，每个水平段设一个实验组。如将30%烧伤面积以下者为一组，31～50%为一组，51～70%为一组，71%以上为一组。但应指出，烧伤是主要受试因素，以上仅考虑到烧伤面积，并没考虑到烧伤原因患病年龄、烧伤深度、有无呼吸道烧伤等次要因素。如果将这些主次因素统统放在一起进行研究，那就更难实施了。如要研究影响休克的因素，把烧伤面积、烧伤深度、烧伤部位、致伤原因以及患者年龄等在一个研究中完成，因为每个因素又可分为若干个水平。假设烧伤面积分10个水平、深度分4个级别，致伤原因分为5种，烧伤部位分体表与呼吸道2个，患病年龄分7个年龄段。这样就有10×4×5×2×7=2800个组合，这不仅是不可能的，而且也是完全无不要的。
　　3. 多因素间的“相互作用”：众所周知，影响烧伤病情的因素不止烧伤程度这一个，还与许多因素有关联，如烧伤休克的发生率与烧伤面积有关，与烧伤深度有关，与年龄有关，与部位有关等。这说明烧伤休克与诸多因素之间都有相互作用，若用药学研究的术语来说，它们之间有协同或相加作用。30%烧伤面积者，如不合并呼吸道烧伤，有可能不发生休克。两个因素并存，发生休克的机会就会增多。假如我们要进一步证实这个问题，必须既有各因素单独施加实验，又有各因素配合施加实验，缺一不可。仅有单独施加或仅有配合施加都分析不出相互作用。又如，我们要观察甲、乙两种外用药的相互作用，仅设对照组、甲药组、乙药组是不能达到目的的，只有对照、甲药、乙药、甲乙药配合4个组才能分析出甲、乙两药之间是否有“相互作用”。
　　4. 因素的强度：任何性质的因素都有一个“量”的大小问题，这就是因素的强度。受试因素本身就包含许多强度问题，如致伤物的温度，化学物质的浓度、吸入物质的有害气体含量等。上述因素的强度在动物研究中是首先考虑的问题，如制做烫伤动物模型，热水温度选择应恰当。还有，烧伤病人的轻重程度及患病者的年龄大小也存在一个强度问题。
　　在烧伤临床研究中，反映因素强度的例子有许多，如外用药物。在理论上，药物剂量应处于最小有效量与最大不中毒剂量之范围内。对于初被试验的药物，设计剂量应高达接近中毒量，这样才不至于漏掉较弱的疗效。相反，剂量不足时所得出的阴性结果，不能说明该药之作用，因为剂量未达到有效水平。所以疗效初筛实验应贯彻大剂量原则，如证明大剂量有效，再减量实验之。又如，要研究烧伤休克的某些病理变化，在烧伤休克模型制做上应选择大面积深度烧伤，这样容易观察出效应。
　　5. 因素与施加方法的标准化：因素与施加方法标准化是指对因素的性质、强度及施加方法找出“最适条件”之后，制定出有关常规及制度，并做相对固定，且在正式研究中不允许轻易改变。标准化的目的是保证在正式研究过程中，被试因素的各种条件前后始终一致，保证不中途跑题。这样才能明确因素与效应之间的关系，保证研究结论的可靠性。假如，欲观察MEBO的疗效，若在众多被观察的烧伤病例中，忽而每日用药1～2次，忽而每日4～6次；或是今日采用研究所规定的药品，明日却更换了他家产品；更不应该的是在某些创面上再用些抗菌药物或其它药物。因为上述做法有碍于资料的总和统计分析，不便以分析药物有效的原因。因此切记，不能将不同处理方法的资料合在一起统计。

三、临床研究的受试对象

临床研究的受试对象主要是病人，或是正常人或动物。现以烧伤病人为例加以介绍。
　　(一) 受试对象的病理强度
　　在烧伤临床研究中，为了不漏掉有效防治因素，初试病人的伤情不宜过重，病程也不宜太长。假如临床研究一开始就设计特重度三度烧伤病人，由于病情过重，治疗时间沉长，防治因素的阴性效果(无效)不易成立，在数十天治疗过程中的诸多内、外干扰因素必将影响其疗效。如果用一种新药或新疗法治疗三度面积超过70%的患者，即使病人死亡，也未必说明该方法无效，因为如此严重烧伤病人的救治成功率本来就不高。反之，在初筛研究时，我们选用的是轻度或中度烧伤伤员，其阴性效果就容易成立，或易表现出来。所以在临床研究设计中，初筛试验应贯彻轻症原则。如果有效，再试用于重症。结合被试因素中所提到的内容，就是初筛试验设计应体现防治因素大强度，受试对象轻病症的原则，即大剂量防治轻病症的原则。
　　(二) 受试对象的标准化
　　受试对象标准的确定以及其后的受试对象选择是临床研究中非常重要的问题，因为它对研究结果有着极为重要的影响。就烧伤临床研究而言，最根本的问题是诊断必须明确、可靠。如果观察某疗法对深Ⅱ度烧伤创面的治疗作用，则被治疗的创面必须确诊为是深Ⅱ度，不能是Ⅲ度或浅Ⅱ度。有人可能认为，我们已设置了对照组，病变之间的差异性可以被消除。其实不然，因为你所研究的是某疗法对深Ⅱ度的治疗作用，如果不是深Ⅱ度创面，所得结论是完全错误的。所以，在临床研究设计时首先应制定出疾病诊断标准，或受试对象的组成、来源、标准、选择方法及治疗方案和常规等。这些条件一旦确定，在全研究过程中不要轻易变动。这就是受试对象的标准化。
　　受试对象的来源也是标准化的内容之一。如果确定病人为研究对象，就应考虑是门诊病人或住院病人。作为烧伤临床研究，倾向于以住院病人为受试对象，因为住院病人的伤情多数都偏重于门诊病人，一切条件容易控制，易使研究工作相对恒定；医生对病人也便以观察和做各种必要的检查；原始记录比较完善，且能根据设计要求达到一定的精确度。不主张住院病人与门诊病人混在一起进行研究。
　　(三) 受试对象的例数确定
　　临床研究开始之前首先应明确本研究需要设立多少个受试对象，或多少例病人。古典的统计学强调，观察的例数越多越能说明问题，其理论依据是“规律寓于大量观察之中”。然而，现在统计学要求精选小样本，认为精致的小样本比粗糙的大样本为好。研究例数究竟需要多少，不能一概而论。一般认为它取决于以下三个因素：① 指标的性质。指标为计数指标时例数需要多；为计量指标时需要少。② 误差大小。误差大的指标则需要例数多，如计数指标，因为用百分率表示，故需要例数偏多；计量指标用标准差表示，误差偏小，需要例数相对少些。③ 被试因素效应的强弱，即实验组与对照组数据差值的大小。差值大则需要例数少；差值小则需要例数多。如常规疗法Ⅲ度烧伤面积治愈率偏低，而新疗法治愈率明显高于常规疗法，则例数未必太多。一般说来，计数指标的每组不得少于20～30例(指构成指标，如果为频率指标则需很多例 )；计量指标时，不得少于5～10例。
　　(四) 受试对象所需例数的估计方法
　　1. 计数指标的估计方法：如果在临床上已经采用两种不同方法治疗重度烧伤病人，并且知道甲疗法的治愈率为70%，乙疗法的治愈率为50%，求各需治疗多少例才能使两组之间出现统计学差异。
　　则查得表3-2发现(见表3-2)甲方法70%与乙方法50%相交之处为106，因为106在空白线上方，为差异显著(p＜0.05)。106为两组例数，故每组应53例。如果查得2组70%与甲组50%相交之处为170，因为在空白斜线下方，为差异非常显著(p＜0.01)，170为两组例数，即每组应为85例时方能出现非常显著性差异。
　　2. 计量指标的查表方法：常用双向表格检验法(表3-1)，或计算法。无论采用何种方法，事先必需知道一些数据，否则不易进行样本例数预测。例如：已知一组烧伤后贫血病人的红细胞平均值为3.5×10¹²/L，标准差为0.42×10¹²/L，变异系数为0.42×100/3.5=12%。预期用某种药物治疗烧伤后贫血病人，并使红细胞数目增之4.0×10¹²/L，问需要观察多少病例才能达到差异显著或非常显著。
　　所查表3-2为“两组平均数相差显著时所需例数估计表”。因为该表综行为差值百分比，可根据例题所提供的数字求出，即治疗前后两次红细胞均值相差百分比为14.3%(4.0-3.5)/3.5)。横行数字为变异系数(V)，例题中已提供为12。查表可得，变异系数为12，两均数相差百分比为14相交处的上行为21，即两组共要观察21人才能出现显著差异；下行为28，即两组共要观察28人才能出现非常显著差异。同时指出，本研究为一个病人的前后比较，即只取半数即可。
　　3. 计量指标的计算方法：常用两种公式。
　　例1.10名烧伤休克期病人的尿肌肝测定均值为30.5mmol/24h，标准差为4.5mmol。根据标准误(S)的计算公式()，其。本组资料目前的95%置信限(均值±2倍标准误)为30.5±2.82mmol，现求95%的置信限在30.5±1.02mmol的范围内，需要观察多少例才能满足要求。
　　因为95%的置信限为±2×S，今求2S=±1.02，即一个S为0.51。
　　依公式(N为要求病例数)，又因为，把有关数据代入公式，则。
　　即观察人数至78例时，可能使置信限的范围达到30.5±1.02mmmol。
　　例2. 某院用两种方法治疗深Ⅱ度烧伤创面，并观察它们的愈合时间。经过预试治疗得知，干燥暴露疗法平均愈合时间为22.25天，湿润暴露疗法平均愈合时间为17.5天，合并标准差(S)为13.91天。问各组需要观察多少例才能使两组平均数差异有显著意义。
　　本例是两个样本平均数作比较的资料，当两组样本相等时，其样本大小的估计公式为：
　　
　　或
　　
　　N=每组例数
　　t_0.05=依表查出的标准t值
　　S=合并标准差
　　₁－₂=两组均数差
　　当N≥30，t_0.05=2,₁-₂=22.25-17.5=4.75
　　S²=13.91²=193.49，代入公式：
　　
　　根据以上计算结果，每组约需观察69例方有统计学差异。

四、临床研究的观察指标

烧伤临床研究的主要目的是解决与烧伤疾病有关的问题，而有关烧伤诊断的准确性又是保证临床研究科学性的前题。假如烧伤疾病的诊断有误或不够确切，会使研究工作一无所获。一般说来，对烧伤疾病的总体诊断并不困难，难的是诸如烧伤深度的诊断、某些并发症的诊断往往不够准确。如果把本来是浅Ⅱ度烧伤创面误为深Ⅱ度进行临床研究，或是把深Ⅱ度当成浅Ⅱ度进行研究，都会使研究走向失败。诚然，烧伤深度的临床判断确有许多困难，还有其它缺乏特异性的并发症也不易立即确诊，这些都是影响烧伤临床研究性的因素。为使临床研究工作尽量做到准确无误，现就以下几个问题作如下说明。
　　(一) 临床研究的常用观察指标
　　临床研究观察指标是指被试因素在受试对象上所引起的效应，按其性质可分为计数指标和计量指标。这种分类的目的不仅是临床研究观察所需，它对研究资料的统计分析也有重要意义。
　　1. 计数指标：是以“是”或“否”回答的，并以数量表示。如病人有无Ⅲ度烧伤，是否伴有早期休克，有多少例被确诊伴发了烧伤败血症，存活多少例，死亡多少例等。因为这些指标的表达方式是以有或无为单位，所以只有质的区别，而看不出程度上的差异。如本组有××例继发了败血症，但没有反映出败血症的轻与重。为了弥补这个缺陷，人们常将病情以轻、中、重和特重度四个级别表示，或将预后情况按痊愈、显效、好转、无效四个等级表示。但严格讲，这种表达形式也没有从根本上反映出疾病的程度，只能说是相对而言。如51%烧伤面积者和100%烧伤面积者同属于特重度烧伤，但他们之间的差别可能是相当明显的。据此而言，治愈一组71%～100%的特重度伤员的难度要比51%～70%的特重度烧伤困难得多。构成指标也属计数指标，如男女构成比，婴、幼、青、壮、老年人的构成比等。
　　2. 计量指标：凡是能在各受试对象上能够测量出可以评价程度不同的指标，都属于计量指标，如血压、脉搏、体温、血糖、血生化值、酶的活性、体重、尿量、血红蛋白、红细胞、血清白蛋白等。因为这些指标能反映某现象的程度，其准确性好于计数指标。
　　(二) 观察指标的数目及条件
　　正如上所述，烧伤临床研究所观察的数目可能有很多，但不应也不可能对所有的效应表现进行全面观察。为此，我们应掌握以下几个原则。
　　1. 必须选择与临床研究课题密切关联的指标：所谓密切关联是说这个指标在本质上与研究课题密切相关，它能确切地反映被试因素的效应。深Ⅱ度烧伤愈合后留有疤痕，这似乎已成为规律；而浅Ⅱ度烧伤创面一般情况下不留疤痕。假如我们在浅Ⅱ度创面上去研究防治疤痕方法，不管你的指标如何新，采用的设备又如何先进，则对该题课毫无意义。
　　2. 观察指标的客观性：客观性是针对客观指标而言，是说这些指标能被客观记录，不易受主观因素的影响。如病人的血压、脉搏、呼吸、体温、体重、尿量、心电图、超声、多导生理记录仪、病理切片及众多化验检查数据等。当然，这些指标有的看上去属于客观指标范畴，但在判断时有时也会受主观性的影响，故应尽量排除主观因素干扰，力求记录准确。为了消除指标判定者的主观因素影响，可采用多人、分别、盲目判定法，也称为交叉判定。如一张烧伤深度的病理切片，可分别送几位病理工作者镜检；一张胸片也是如此，可将胸部X线相片封好，使各位读者不知胸片属于何病人，凭每位读者单独阅片，这就是“盲目”。其目的是消除权威人士的影响。反之，如果大家坐在一起共同讨论，有可能出现权威人士一锤定音的判断而左右他人的判断。
　　临床常用的“痊愈”、“显效”、“好转”、“无效”之类的等级分析，或由好到坏的顺序分析，必须对各个等级或顺序排列事先订出判定标准或方案，而且是公认的，有据可查，有章可循。指标符合哪个等级即归入哪个等级，以减少主观因素的影响。
　　3. 准确性与精密度：这两个概念是科研中经常采用的两个术语，也称系统误差。如一种计量指标进行反复多次测量，未必也不可能每次测得的结果都一样，称为系统误差。系统误差出现于两种情况，一是仪器不准，如测定烧伤病人的尿比重，假如所用比重计准确度很差，如同市面上的非标准称一样，它把八两当作一斤重。尽管每次测量的结果很接近，或者说它的精密度也好，但是测定的结果很不准确，不能反映试验样本的真实情况。这也是我们常说的精确不一定准确的道理所在，故应采用准确性强的仪器进行测定。二是精密度或精确性，假如同一个指标多次重复测定时，各次数据的差别很小，则说明研究工作的精密度越好，反之精密度差。克服方法有两种，一是一个指标有多种测定方法者，选用较精确者；二是反复多测几次，加以补救。当然，即正确又精确的指标最好；正确而不精密者次之；精密而不准确或即不准确也不精密者根本要不得。