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第九讲 抗菌药物的发展概况与临床评价

（中国人民解放军139医院 张向清）

〖引言〗烧伤感染是导致烧伤病人死亡的三大原因之一，而抗菌药物又是防治烧伤感染的主要手段。因此说抗菌药物与烧伤感染两者之间的关系十分密切。鉴于近些年来抗菌药物的迅速发展，中华人民共和国卫生部药典委员会对许多抗菌药物的名称又进行了统一命名，作者参照国内最近资料及个人的多年临床经验；计划对以下几个问题进行专题讨论，供烧伤界同道们参考：

1． 善于抗菌药物名称的统一；

2．β- 内酰胺抗生素的发展概况与评价；

3． 氨基糖甙类与抗厌氧菌药物的发展概况与评价；

4． 化学合成及其它抗菌药物的发展概况与评价；

5． 临床选用抗菌药物应注意的几个问题。

一、 关于抗菌药物名称的统一

在青霉素问世以来的半个多世纪时期内，人们为了更有效地控制和预防有害病原微生物对机体的损伤作用，先后发现和发明了数千种抗菌药物，并有近200种被用于临床治疗，由于新的抗菌药物种类与品种的不断问世，其名称却显得多而混乱。说其混乱在于以下两个方面：一是抗菌药物名称本身尚不统一，如有人叫抗生素，有人叫抗菌素；二是同一种药物可能存在两种或两种以上的名称。为此，中华人民共和国药典委员会于1990年对抗菌药物的名称进行了统一，包括一些习惯上常用的药物名称都进行了较大的修改。但是时近5年，这一重大改动并未引起医药界的广泛重视，使得医疗文书、药物处方及医学论文经常出现不规范或明显错误之处，从而影响着医疗质量及科学进步。鉴于以上情况，作者参照国内著名的抗生素专家戴自英主编的《实用抗菌药物学》及汪复主编的《抗菌药物临床应用新编》两部新著，进行如下讨论。

（一） 抗菌药物与抗生素

在过去的年代里，抗菌药物名称不够统一是众所周知的。概括起来其名称有抗感染药物（anti-infection agents）、抗微生物药物（anti-microbiol agents）、抗生素（antibiotics ）、抗菌药物（anti-bacterial ）及抗菌素等。抗感染药物的含义较为广泛，包括了用于治疗由病毒、衣原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等引起的各种感染的药物。抗微生物药物的含义较前者略窄，它不包括治疗蠕虫的药物。

抗生素的定义来自抗生一词。所谓抗生是指一种生物对抗另一种生物的现象。要说对这一现象的最早认识应当说源于 Fleming，1929年他在实验室里发现了污染葡萄球菌平皿中的青霉菌周围无菌生长，并认定青霉菌分泌一种物质能拮抗和溶解葡萄球菌生长,他把青霉菌分泌的这种物质定名为青霉素，于是就产生了第一种"抗生素"。后来人们在对抗生一词进行解释时，从Fleming 的实验中得到了启示，即一种生物对抗另一种生物的现象谓之抗生，而抗生素一词也因而得名。现在认为，抗生素的愿意是指在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。随着某些化学合成仿制品的不断出现，抗生素所包括的范围也在扩大，如具有抗肿瘤、抗寄生虫等微生物产物及半合成品都被列为抗生素之类。从上述意义分析，抗生素应当包括两大类，一是抗微生物抗生素，二是抗肿瘤抗生素。因为它们同属于化学治疗药物，故所谓的化学治疗不应仅是指抗肿瘤化疗，还应包括抗微生物的化疗。还应指出，用非生物产物所合成的药物，如喹诺酮类；咪唑类、磺胺类、呋喃类及甲硝唑等不应列为抗生素范畴，因为它们不是从微生物产物中提取或合成的。抗菌素是临床医生最惯用的术语，但它已被弃用。

抗菌药物和抗生素均为目前临床常用名称，但两者之间也有区别，抗菌药物的范围远远广于抗生素，它包括供全身应用的，具有杀菌或抑菌活性的咪唑类等，再次提醒大家，假如我们选用的是喹诺酮类或磺胺类，在医疗文书记录时不应当说我们选用了喹诺酮类抗生素，而应说是喹诺酮类抗菌药物，假如是选用的青霉素、头孢菌素或氨基糖甙类等，写为抗生素或抗菌药物均视为正确。至于某些仅供局部使用的消毒杀菌剂，如来苏、硫柳汞；碘酊、新洁尔灭、硝酸银等是否也属于抗菌药物范畴，目前多主张可划为此类。

（二） 抗菌药物的名称统一

内酰胺类抗生素与氨基糖甙类抗生素及抗厌氧菌的抗菌药物已成为当今抗菌药物的主流，但它们的名称变动较大，尤其是β- 内酰胺抗生素和抗厌氧菌药物。为尽快改变以往旧习，对以下常用名称予以统一认识。

β-内酰胺类抗生素的主体是青霉素类和头孢菌素类，这两种抗生素的名称改动较大。在青霉素类中除青霉素之外，几乎都做了改动，如苯甲异恶唑青霉素、邻氯青霉素、氨苄青霉素、羧苄青霉素、磺苄青霉素、氧哌嗪青霉素分别改为苯唑西林、氯唑西林、氨苄西林、羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林；羟氨苄青霉素、苯咪唑青霉素、硫苯咪唑青霉素、羧塞吩青霉素分别改为阿莫西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林。头孢菌素类现已有三代，一代头孢菌素共9种，即人们惯称的先锋霉素1－8号及国产先锋霉素18号，但常用的是头孢唑啉（原先锋V号）头孢拉定（先锋VI号），第二代有头孢孟多（头孢羟唑），头孢呋新（头孢呋肟）。第三代常用药物有头孢哌酮（先锋必素、头孢氧哌唑）、头孢他定（头孢噻甲羧肟、头孢他齐定、复达欣）、头孢三嗪（头孢曲松、菌必治）等。

氨基糖甙类中有硫酸阿米卡星（硫酸丁胺卡那霉素）、西素米星（西梭霉素）、小诺米星（小诺霉素）等。治疗厌氧菌的抗菌药物有林可霉素（洁霉素）、克林霉素（氯林可霉素）、甲硝唑（灭滴灵）等。

喹诺酮类是新型的非生物产物合成品，在抗感染治疗中占有较高地位，其名称几乎都进行了改正，如诺氟沙星（氟哌酸）、培氟沙星（甲氟哌酸）、依氟沙星（氟啶酸）、氧氟沙星（氟嗪酸）、环丙沙星（环丙氟哌酸）、氟罗沙星（多氟哌酸）、二氟沙星（双氟哌酸）等。

其它更名的抗菌药物还有吗啉胍（病毒灵）、克拉维酸（棒酸）、利巴韦林（三氮唑核苷、病毒唑）、呋喃唑酮（痢特灵）、磺胺多辛(周效磺胺)、磺胺甲恶唑（新诺明）、复方SMZ－TMP（复方新诺明）等。

以上所举为部分常用抗生素或抗菌药物统一后的名称，其它尚未涉及到的均在文中加以注明，并请参照《实用抗菌药物学》、《抗菌药物临床应用新编》二书，以免再出现不统一现象。

二、β- 内酰胺抗生素的发展概况与评价

该类抗生素的化学结构中都具有内酰胺环，包括有青霉类、头孢菌素类、单环内酰胺类及其它非典型β- 内酰胺类抗生素。

（一） 青霉素类是发现最早而久用不衰的抗生素

对抗生素的研究起于何时尚难断言，多数人认为起于1929年 发现青霉素，但当时并没有供人体肌注的青霉素，只是发现了青霉菌所分泌的某种物质具有抗生现象而已，1940年弗洛里和钱恩相继完成了Fleming 的工作，发明了注射用青霉素。青霉素有F、G 、X、K和双氢F等5种，因为只有G最稳定，作用最强，所以选用了青霉素G（钠盐和钾盐），直至今日仍保持着久用不衰的地位。

青霉素的抗菌范围包括革兰氏阳性菌、阴性球菌、嗜血杆菌属及各种致病螺旋体，为便于记忆，可简化为"溶、肺、淋、脑、葡、破、气、放、炭疽，及螺旋体"（具体病原体为：溶血性链球菌，肺炎球菌、淋球菌脑膜炎双球菌，葡萄球菌，破伤风杆菌，厌氧产气荚膜杆菌，放线菌，致病螺旋体）。该药1945年投入大规模生产，从而揭开了抗生素的新纪元。

青霉素的某些缺陷是众所周知的。如抗菌谱比较窄，不耐酸，不耐酶，有抗原性等。其中耐药性的逐渐上升引起了医、药学界人士的高度重视。耐青霉素的菌种较多，最早发现而耐药性又最强的乃是金黄色葡萄球菌，由于用青霉素治疗无效，曾导致过不少地区或单位金葡菌大流行。后来的研究发现，金葡菌能分泌一种青霉素酶，使青霉素在到达细菌之前水解失活。这就是促使人们寻找新的抗生素的原因之一。另一个主要原因是抗菌范围不太广，故后来的研究方向主要集中在耐酶和广谱这两个方面。

（二） 半合成青霉素能弥补青霉素的某些缺陷

该类抗生素是以天然6－氨基霉烷酸为主核，再接上不同的侧链研制而成，称为半合成青霉素。与青霉素比在以下三个方面有新的发展，而主要是后两个方面。

1． 耐酸，因为青霉素不耐酸，故不能口服。国外倡用氧苯类青霉素，但国内尚未广泛使用。苯唑西林等异恶唑类青霉素口服后吸收良好，萘夫西林口服吸收不规则，氨苄西林口服的吸收量为30－60％，阿莫西林和氨苄西林酯化物口服后几乎能100％吸收。口服青霉素口服1－2小时达血浓度高峰，进食可使高峰出现时间推迟2－3h，血浓度峰值亦低。食物对阿莫西林、青霉素V、匹氨西林和匹美西林吸收影响很少。

2． 耐酶，甲氧西林是第一个用于临床的耐青霉素酶的青霉素，但因抗菌活性不强现已不用。苯唑西林与氯唑西林既耐酸，也耐酶，应用广泛，主要用其治疗耐青霉素的金葡萄感染。但这些抗生素对A组溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌等作用不及青霉素强。

3． 广谱，常用的广谱类抗生素有氨苄西林、羧苄西林、磺苄西林、苯咪唑类和哌啦西林。

氨苄西林常被用于治疗引起儿童脑膜的致病菌感染，如流感杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌、链球菌属、大肠杆菌、沙门菌属等。新生儿败血症也可用此药治疗，因为致病菌常为对本药敏感的β组链球菌、李斯德菌属、肠球菌。但该药不耐酶，对耐青霉素的金斯菌无效，对绿脓杆菌也无效。因此，在多种情况下被用于治疗某个系统的感染，如泌尿系的大肠杆菌感染，呼吸道的肺炎球菌感染，消化道的沙门氏菌感染及神经系统的脑膜炎，该药与氨基糖甙类抗生素合用可治疗肠球性心膜炎。

羧苄西林为第一个用于治疗绿脓杆菌感染的青霉素类，但血液最低抑菌脓度（Mic）偏高，有半数绿脓杆菌血液Mic为40－200mg ／L，有1／4菌株超过了200mg／L。故目前临床多不采用其治疗绿脓杆菌感染，只有在变形杆菌、大肠杆菌、沙门菌属，肠杆菌感染时可用此药。

磺苄西林的抗菌谱与羧苄相似，但强于羧苄，用量也明显减少。78－80%的绿脓杆菌和摩根杆菌可为50-100mg/L所抑制,对大肠,志贺,伤寒,副伤寒,变形等杆菌的Mic为1.56-12.5mg/L故常用其治疗绿脓杆菌、某些变形杆菌及其它敏感阴性杆菌引起的各种感染。

苯咪唑组青霉素包括阿洛西林、美洛西林和呋洛西林。三者对大多数革兰氏阴性菌（包括绿脓杆菌）、革兰氏阳性菌和厌氧菌都有抗菌作用。三者对肠杆菌的作用依次为呋洛西林＞美洛西林＞阿洛西林,但对绿脓杆菌的作用依次为呋洛西林＞阿洛西林＞美洛西林。有报道阿洛西林对绿脓杆菌的抗菌活性为美洛西林的的2－4倍，对耐庆大霉素和羧苄西林的绿脓杆菌也有较好的抗菌作用，其抑菌率分别为81．7％和85％。故目前常用阿洛西林治疗以绿脓杆菌为主的革兰氏阴性菌引起的各种感染。此外，对腹腔及妇产科生殖道感染（包括厌氧菌在内的混合感染）也有满意疗效。

哌拉西林为广谱抗生素，抗菌作用强。3．2／L浓度哌拉西林可抑制70%的大肠杆菌，100％的奇异变形杆菌，81％的吲哚阳性变形杆菌和82％的绿脓杆菌。奈瑟菌属和嗜血杆菌属（包括产β－内酰胺酶菌株）及各种厌氧菌对本品高度敏感，临床常用其治疗绿脓杆菌，大肠杆菌及其它肠杆菌科细菌引起的各种感染，如败血症、肺部、胆道、腹腔、尿路及产科感染。临床有效率和细菌清除率均为80－90％左右。

主要作用于革兰氏阴性菌的青霉素类有美西林、匹美西林和替莫西林。该组抗生素对肠杆菌科细菌有良好抗菌作用。美西林的抗菌谱包括大肠杆菌及(比氨苄西林强10到数十倍)、枸橼酸杆菌属、肺炎杆菌、肠脓杆菌、沙门菌属和志贺菌属.但吲哚阳性变形杆菌,绿脓杆菌,不动杆菌和脆弱杆菌对本品耐药。其杀菌方式虽然也是抑制细胞壁的合成，但作用方式不同于青霉素，故此类不易同氨基糖甙类联合，而能与其它青霉素类及头孢菌素联合。匹美西林为美西林的双脂化物，抗菌作用相同。替莫西林是对付肠杆菌科细菌和其它一些革兰氏阴性菌的青霉素，对多种质粒和染色体介导的 β－内酰胺酶高度稳定，血清半减期也较长，抗菌范围较前两种广泛，10mg／L浓度的本品能抑制大多数大肠杆菌、克雷白菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙门氏菌属和枸橼酸菌属生长。多数肠杆菌科细菌对氨苄西林、替卡西林、头孢唑啉、头孢哌酮及头孢噻肟等β－内酰胺类抗生素耐药者，对本品仍然敏感，但差于头孢三嗪、拉氧头孢和头孢他啶，绿脓杆菌、弯曲杆菌、不动杆菌、脆弱杆菌和革兰氏阳性菌对本品耐药。

通过以上分析，半合成青霉素确实弥补了青霉素的某些缺陷，如广谱、耐酸、耐酶。但是具体到某一种青霉素并不是完美无缺的，耐酶的可能不广谱，广谱的可能不耐酶；有的对某些致病菌的作用加强了，但对另一些致病菌作用消弱了。此外，青霉素的抗原性并没解决。

（三） 头孢菌素类是当代抗生素的主流

头孢菌素类抗生素（Cephalosprins ）是一族广谱半合成抗生素，其母核为头孢菌素C裂解而获得的7－氨基头孢烷酸（7ACA），具有抗菌作用强、高效(尤其对耐青霉素酶菌种)、低毒性和过敏反应少等特点。根据抗菌谱和抗菌活性分为以下三代。

1、 第一代头孢菌素包括过去俗称的先锋霉素1－8号及18号等。这些药物虽对青霉素酶稳定，但能被许多革兰氏阴性菌产生的β－内酰胺酶所破坏，故对耐药菌株的治疗仅限于产青霉素酶的细菌引起的感染。常用品种有头孢噻吩、头孢唑啉、头孢拉定、头孢乙腈等。第一代头孢菌素对革兰氏阳性和阴性菌都有效，但就总体水平而言对阳性菌的作用大于阴性菌。共同不足之处除能被阴性菌产生的β－内酰胺酶破坏外，也不能治疗脓杆菌感染。

2、 第二代头孢菌素包括头孢孟多，头孢呋新，头孢克罗等，它们对多数β－内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。但同样具有第一代头孢菌素的缺点，即对绿脓杆菌和某些肠杆菌活性差。常用其治疗敏感菌引起的败血症、呼吸道感染、心内膜炎、尿路感染及软组织感染等。

3、 第三代头孢菌素可分为两组，其依据是根据对假单胞菌属是否高效而划分的。重点对付肠杆菌科的有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢甲肟及头孢三嗪。能治疗绿脓杆菌感染或对其有较强活性的有头孢他淀、头孢哌酮、头孢磺啶、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗等。应当指出，对付肠杆菌科细菌的四种药物中，除头孢三嗪外，其它三种都不能治疗绿脓杆菌感染。

近来，某些学者将抗菌效能高、抗革兰氏阳性菌活性增强的某些三代头孢菌素如头孢匹罗等列为第四代头孢菌素。第三代头孢菌素的另一个特点可供口服，如头孢克肟、头孢噻腾（Ceftibuten ）头孢狭尼、头孢他美酯（Cefetamet Pivoxl）。

（四） 其它 β－内酰胺抗生素逊于第三代头孢菌素

其它β－内酰胺抗生素多为新近产品，可分为头霉菌素（头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦），青霉烯，碳青霉素类，单环β－内酰胺类，β－内酰胺酶抑制剂，氧头孢烯五大类。由于目前临床尚未广泛使用，难以对疗效作出评价，但就多数资料介绍其抗菌活性及抗菌谱不及第三代头孢菌素。