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ADVANCES ON MECHANISMS AND TREATMENTS OF POSTBURN IMMUNOSUPRESSION

陆正武 刘发

李晓玉 审校

[内容摘要]烧伤后几乎所有免疫功能都呈现不同程度的抑制，机体抗感染能力下降。其发生机制主要有“营养不良”、“抑制性细胞”、“抑制因子”及“神经一内分泌一免疫网络” 四个方面。对烧伤后免疫抑制状态的处理与治疗，包括“创面清除处理”、“营养疗法”、“免疫强化疗法”和“免疫调节疗法”等作相应处理，是提高免疫功能的关键。

烧伤后免疫功能受到严重损伤，是烧伤合并感染，以致死亡的重要原因。烧伤后免疫系统许多组成成分一非特异性的和特异性的免疫功能均受影响。探索其变化机制并采取相应处理，对于开展烧伤后感染的免疫学防治有重要意义。

烧伤后免疫功能的一般改变

烧伤后机体抗感染的能力降低，几乎所有免疫功能都呈现不同程度的抑制。主要包括：皮肤粘膜完整性破坏；中性粒细胞（Neutfophil，Neu）趋化性和吞噬能力降低；血浆纤维连接蛋白（Fibronectin，Fn）含量减少；补体激活并消耗；单核巨噬细胞（Monocyte—macrophage， Me—M）系统和Nk细胞活性降低；T淋巴细胞总数减少且对有丝分裂原PHA和ConA反应性降低； T抑制细胞（T suppressor cell，Ts） 与T辅助细胞比例失调；B淋巴细胞功能轻度抑制或正常，血清IgG、IgA浓度降低，IgM一般无明显改变。上述变化 于伤后很快发生，l～2周下降最明显。这种免疫抑制具有可逆性，随病情好转而逐渐恢复。其抑制程度与灼伤严重程度有关。细胞免疫受损较体液免疫明显。

烧伤后免疫抑制的机制

关于烧伤后免疫抑制发生的机制，目前较为公认地集中在营养不良、抑制性细胞、抑制因子和“神经一内分泌一免疫网络”四方面。

1．营养不良的作用

严重烧伤时体液、血清蛋白的大量丢失及机体的高代谢状态，往往导致严重的营养不良。因而使免疫反应低下持续2周以上，并使机体免疫力不易恢复。Alexander比较并发现严重烧伤病人同营养不良患者的免疫缺陷有许多相似之处，从而揭示了两者的内在联系[1]。营养不良使细胞免疫、体液免疫、Me—M联和Neu功能以及Fn的调理功能普遍受抑。有资料表明[2]，蛋白质包括Fn和转铁蛋白（Transferrin，Tf)、某些维生素（如毗哆素）及微量元素（如锌）的缺乏，使机体抗感染能力下降，感染程度加重。另 一方面，感染存在又加剧营养不良状况、二者间形成的恶性循环。上述资料提示，烧伤后的免疫抑制与伤后引起的营养不良有关。

2．抑制性纲胞的作用

已知T细胞亚群Th与Ts的正常比例及功能协调是机体调控免疫应答和维持免疫功能稳定的基础。Th接受抗原刺激后，在Mg和白细胞介素一1（IntCrleukin—l，IL—1）的参与下，大量增殖，并产生IL－2。IL—2作为第M信使，使T或B细胞活化、增殖与分化，生成致敏淋巴细胞或浆细胞等。Ts则对M，T和B淋巴细胞均有抑制作用。如果Th与TS比例下降，即Th减少或Ts增加均可导致免疫功能的抑制。Munster最先提出“创伤后抑制细胞活性增强”的假说[3]。当机体受到严重创伤时，富含组织相容性抗原的细胞膜等成分可释放至循环或组织中，这些变性或重新组合的自身抗原可刺激免疫系统，导致自身免疫性损伤。此时Ts活性增 强，以控制这类自身免疫反应的发生。而TS活性的增强，可直接影响其它亚群T细胞和B细胞 功能，并通过T、B细胞产物最终抑制许多免疫反应。Teodorczyk一INeyan对大面积烧伤患者外周血淋巴细胞的研究指出[4]，不仅有Th数量减少且使其释放的IL—2亦显著减少，IL一2受体的表该也降低。因而PHA、ConA诱导的淋巴细胞增殖反应受抑，这是免疫调节紊乱导致细胞免疫功能受损的重要机理之一。

已知Ts表面有组胺2型受体（Hista- mine—2—recePtor，H2-R），低浓度的组胺能引起TS释放组胺诱生抑制因子（Histamine一 Induced suPnressor factor，HSF）。HSF可抑制MIF等淋巴因子的产生和B细胞对抗原的应答反应[5]。给烧伤小鼠腹腔注射低剂量H2一R拮抗剂西咪替丁（Cimetidine），可逆转免疫抑制状（6），烧伤后败血症发生率亦下降；认为低剂量西咪替丁选择性抑制TS。这些结果不仅说明TS与烧伤后免疫抑制有关，而且也提示TS作用的发挥可能是通过组胺诱导释放HSF。

M可能是另一种创伤后免疫抑制细胞，Miller将Mg分为两型[7]，促进型（Facilitory， FM职）和抑制型（Inhibitory，IMg）。FM为Ia阳性，可加工抗原，激活Th，可被前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）和TS激活因子抑制，且对类固醇类药物敏感。而IM甲则Ia阴性，可与Ts协同作用，产生PGEZ，并为TS激活因子活化，且对类固醇类药物呈耐受性。Miller认为，严重烧伤后，FMg数目减少且功能抑制，IM功能相对亢进，PGE2分泌增多，刺激TS增殖而触发免疫抑制[8]。Elmer等去除淋巴细胞培养中的粘附细胞，并加入PGG合成抑制剂消炎痛，可逆转内毒素引起的淋巴细胞对PHA反应的抑制状态[9]。Bender给烧伤小鼠腹腔注射末灼伤鼠的M，可使其细胞免疫功能恢复到伤前水平。烧伤后抑制活性增强已趋肯定，但对其发生、发展、激活等机制研究，有待进一步深入。

3．血清抑制因子的作用

许多研究证明烧伤血清中存在免疫抑制物质。包括 PG／白二烯、组胺、白细胞干扰素、细菌内毒素、烧伤毒素、变性蛋白、皮质类固醇、中性粒细胞产物及免疫复合物等。Ninnemann等（10）取烧伤面积大于40％的患者血清，以层析法和凝胶电泳技术，可提取到一种抑制性物质，证明它对淋巴细胞和Neu具有抑制作用，使混合淋巴细胞反应（Mixed lymphocyte cultllre response）降低和Neu趋化性减弱。该物质分子量约1000～5000道尔顿，为蛋白质、磷脂及糖的复合物，对热和PH变化稳定，不被胰蛋白酶、蛋白酶K、DNA酶和RNA酶灭活，并具有非细胞毒性抑制特点，其抑制活性依赖复合物中低分子量的PGE。

PGE参与调节免疫应答，主要表现为免疫抑制作用。Ninnemann等在另外的研究中证实[11]，烧伤时PGE大量释放，病人血清PGE浓度明显升高。此血清明显抑制培养细胞的应答 反应。

Hansbrough等观察到，烧伤早期切除焦痂，可减轻血清对细胞免疫功能的抑制，因此认为 抑制因子来源于受损的组织细胞[12]。 Arturson观察50例烧伤面积为20～90％的病人，发现其Neu趋化性降低、吞噬杀菌能力减退和胞内合酶颗粒减少门对。用凝胶柱对病人血清进行过滤分析，发现烧伤面积大于物％的病人，伤后三、四周，血清中出现一种对热稳定的阴性趋化因子，导致Neu趋化性下降。

烧伤后B细胞功能改变一般不如T细胞明显，而且变动范围大，多数文献报道烧伤后体液Ig减少，以lgG减少为主。其原因可能是：①IgG渗漏到烧伤创面和细胞间隙；②免疫抑制因子使B细胞产生Ig的功能受抑；或③烧伤毒素影响蛋白质合成，使Ig形成下降。

烧伤后血清存在免疫抑制因子，已趋肯定。但对其产生、来源及导致免疫抑制的原理，正在深入研究中（14）.

4．神经一内分泌一免疫网络的相互作用

免疫系统不仅存在内部细胞间和因子间的相互作用，而且与神经系统和内分泌系统也有密切联系。三者构成复杂的神经一内分泌一免疫网络，共同维持机体内环境的相对稳定，适应外环境的变化。烧伤是典型的应激反应，首先涉及神经系统改变，继而出现内分泌和免疫系统功能变化[15]。可见神经一内分泌一免疫网络是最终理解伤后免疫抑制现象的理论依据。

糖皮质激素（Glucocorticoids，GC）对免疫功能有广泛的抑制作用。当机体烧伤后GC与此茶酚胺一样分泌增多。这很易令人联想到伤后考的松水平升高与免疫抑制的关系。Calvans 等[16]为澄清烧伤后早期T细胞亚群变化与血浆考的松增多的关系，同时对烧伤患者与输注考的松的正常人进行检测，当两者血中考的松浓度接近时，发现两者T淋巴细胞亚群变化极相似，即T3、T4和Tll，均减少，而写无明显变化。故认为GC可能是引起烧伤病人T细胞变化的主要因素。但亦有的研究表明，烧伤后考的松水平升高与免疫抑制无相关性[17]。机体免疫功能明显降低时，血浆考的松尚未达到较高水平。用考的松体外培养淋巴细胞，TS活性丧失而Th活性几无变化。这些矛盾结果，提示烧伤后免疫系统与内分泌系统之间的相互作用比较复杂，许多工作有待深入研究。

神经肽类（阿片肽、血管活性肠肽、P物质、ACTH、神经降压素和生长抑素等）近年研究较多，具有广泛的生理活性和免疫调节作用。其作用的发挥均通过相应细胞上的受体介导。 Mehrishi用氛标记纳络酮与人血细胞作用，证明了人血淋巴细胞与血小板表面存在阿片样受体，为阿片肽的免疫作用找到结构依据[18]。

已知ACTH和β内啡肽出于同一前体细胞，β内啡肽的释放伴有ACTH和考的松分泌，烧伤等应激状态下三者水平均升高。Levy等证实，创伤病人血浆月内啡肽较正常增加5倍，并持续至伤后4天以上。此期间淋巴细胞对PHA的反应明显受抑，5天后抑制现象逐渐恢复[19]。Manned亦观察到内源性阿片肽可刺激几茶酚胺释放，后者对免疫亦有抑制作用[20]。烧伤后NK细胞活性降低，而β啡肽可显著增强NK细胞活性[21]，结果提示，伤后NK细胞活性降低似与．β啡肽升高无直接关系，或许NK细胞对Ts较对β啡肽更为敏感。

β内啡肽可能是伤后免疫抑制的始动因子，烧伤早期血中β内啡肽水平明显升高，一方面本身作为抑制因子直接抑制免疫系统，另一方面通过诱导Ts或其它抑制性细胞释放免疫抑制因子，间接发挥免疫抑制作用。

根据神经一内分泌一免疫网络理论，伤后血浆。β内啡肽水平升高是机体自稳机能的积极反应，免疫抑制可视为伴随产生的副作用。因而深入研究阿片肽的免疫调节作用，具有重要意义。

烧伤后免疫抑制的治疗

烧伤后期，因免疫功能低下继发感染是导致死亡的主要原因。如何逆转免疫抑制，提高机体抵抗力，促进烧伤组织痊愈，是临床面临的难题。有些药物已应用于临床，部分药物由于对烧伤动物模型的显著疗效，将使他们很快用于烧伤的治疗。

1．创面处理

正确和及时清创、手术切除焦痂及皮片移植，可去除循环中的某些抑制因子和存在于烧伤创面的一些毒素，是防止或减少烧伤后免疫抑制的重要措施。Stratta等实施烧伤病人早期焦痂切除和皮片移植术，其淋巴细胞功能得到明显改善[22]．

2、营养疗法

大量研究和临床资料证明，足量有效的营养支持可提高严重烧伤后的存活率。Stinnett等发现，足够的营养使烧伤动物的体液免疫和细胞免疫功能得以改善，创面脓毒症、败血症的发生和死亡率明显降低[23]。 Hiebert等亦观察到，经口营养能使烧伤病人由负氮平衡转入正氛平衡，使迟发型皮肤过敏反应由阴性转为阳性，亦提高病人的存活率[24].

（l）营养方式的选择及效果：应根据病人不同状况，选择适宜途径，提供充足营养。营养方式包括口服高蛋白饮食、鼻饲要素膳和完全胃肠外营养等。许多资料证实，这些营养方式可使烧伤后的高代谢状态逆转，血清白蛋白、Tf, IgG,IgA,IgM、C3和C4水平升高，存活率明显高于对照组，临床症状显著改善。关于不同营养方式的免疫效果，认识较为一致。经口营养较静脉补入好。提示胃肠组织可能是免疫功能的重要效应器官之一[25]。Birkhahn等对烧伤病人经胃肠道给高蛋白营养，并与静脉补充等量营养者比较，发现前者能更迅速地恢复白细胞杀菌能力，且败血症后的死亡率亦明显降低。

（2）特异氨基酸的免疫效应：烧伤后血浆氨基酸谱的改变是烧伤病人特殊病理生理变化的结果。采用选择性增加或减少某些氨基酸的特殊营养方式，可逆转烧伤后的免疫抑制状态。

Wunder等给营养缺乏的豚鼠补以足量的八种必需氨基酸（Amino acids，AA），并进行给药前后比较。发现补充营养后，血中C3水平和调理素活性明显升高，免疫功能恢复较快，显示出必需AA的免疫效应[27]。Saito在烧伤营养治疗中发现，血浆精氨酸、天门冬氨酸含量与血浆调理指数、Neu功能呈明显正相关。该二种AA浓度升高伴有明显的血浆总蛋白、Tf． IsG和C3含量上升[28]。这些结果提示，某些特殊AA对于维持正常免疫功能是必不可少的。但亦有实验发现，苯丙氨酸和酪氨酸等AA，可能对免疫系统有抑制作用，限制这两个氨基酸的供给，可能减弱某些抑制性细胞（如Ts）的产生或活性。

（3）微量元素：微量元素在烧伤或术后创面愈合、蛋白质合成、细胞增殖和免疫应答等方 面，均有重要作用。如锌可调节DNA．RNA聚合酶的活性，体内缺锌导致DNA和蛋白质合成 减少。Haberal发现，烧伤小鼠Neu功能缺陷同锌缺乏明显相关，且可通过补锌而获纠正[29]。

3．免疫强化疗法

被动免疫疗法，康复血清的输入占有一席之地。但多年临床资料证明效果不甚理想。针对感染不同菌种而制备的单价或多价抗毒血清的疗效亦不够显著。而以抗绿脓杆菌高价免疫球蛋白治疗绿脓杆菌败血症，效果较好[30]。此外，非特异性转移因子、丙种球蛋白的应用及新鲜白细胞输入皆有一定作用。如上述处理无效，可进行血浆交换（Exchang transfusion， ETF），该疗法可除去烧伤后导致淋巴细胞功能障碍的多种循环抑制因子、纠正特异细胞不足以及增强免疫调节机能（31），临床治疗证明， ETF对恢复烧伤后的非特异和特异免疫功能均有显著效果。

自动免疫方面，Jones应用多价灭活绿脓杆菌茵茵，对烧伤病人进行自动免疫，发现实验组死亡率明显低于对照组〔32〕。说明自动免疫法可改善烧伤后机体的免疫力，有一定的临床实用价值。

4．免疫调节疗法

（l）胸腺素、胸腺五肽（ThymoPoietin pentapeptide，TP—5）：胸腺素是一种纯化的胸腺匀浆的提取物；TP—5则为人工合成的胸腺生成素中的活性肽段。实验证明，它们均可促进烧伤动物T细胞免疫活性的恢复，且使存活率提高[33]。病人使用后，T细胞功能明显改善。胸腺肽类还提高烧伤后Neu、M的吞噬杀菌能力，并促进抗体产生。但它们对Th与Ts作用无选择性（34）。

（2）左旋咪唑（Levamisol，LVM）：具有恢复周围效应细胞、诱导T细胞和粒细胞分化成 熟的双重作用。据报道，LVM可明显提高烧伤动物或病人 Mg的吞噬能力和趋化性[35]。

（3）短小棒状杆菌茵茵、完全福氏佐剂、不完全福氏佐剂、巯基乙酸盐和吡喃共聚物：它们的免疫效应不依赖于T淋巴细胞，而是直接激活吞噬细胞活性或使血浆集落刺激因子 （ Colony— stimulating factor， CSF）水平升高，继而导致骨髓释放入血的吞噬细胞数量显著增加，加速机体免疫力的恢复。

（4）纤维连接蛋白（Fn）： Fn是结构类似、免疫原性相同的一组糖蛋白，分子量45万道尔 顿左右，由两个大小基本相同的多肽链借二硫键连接而成；主要产生于血管内皮细胞、M和纤维母细胞，对细胞之间或细胞与基质的粘着起重要作用。现已知道，Fn可能是一种主要的非特异性调理素。其含量减少时，M的吞噬力和趋化性均下降。Saba等研究表明[36]，严重烧伤病人血浆Fn水平降低，M中功能亦明显下降；补以外源性Fn后，M的吞噬杀菌作用得到加强，其功能明显改善。我国制成的冷凝沉淀剂，临床使用可提高血浆Fn含量。

（5）网状内皮系统刺激素（Restim）、葡聚精（Glueal）和内毒素（Endotoxi，ET）：该 类物质均有不同程度地调节和增强M中活性的作用。Davles报道，Restim和Glucan都可降低灼伤后感染和死亡率[37]。Alexander等认为小剂量ET促使各解素、反应蛋白C、溶菌酶和干扰素的快速合成[38]。 Cohn则认为小剂量ET可提高机体对感染的抵抗力，可能是因为ET诱导Mrp处于功能活化状态（39）。由于ET有致热、降低血压等不利效应，因此，用物理和化学方法进行处理，降低其致死效应保留其有益的生物学特性，是许多研究者颇感兴趣的问题，并取得一定的成功。

（6）CP—46，665：是一种类脂胺类（LIPoida amino）药物。 Waymack发现，该药可延长患败血症的烧伤动物模型的存活时间，促进Nell和M小的调理作用和吞噬活性[40]。

（7）阿糖呋喃腺瞟吟（9一B-D—Arabi－nofuranosyl adenlne，Ara一A），胞壁酸二肽 （ Muramyl diPePtide，MDP）和 RU41， 740 ’（Biosti）： Ara—A通过对活化的 TS选择性杀伤作用而呈现免疫促进效应[41]MDP可能对M和Th有激活作用（42）。 Biostem是从肺炎杆菌K201菌株提取的、具有免疫调节活性的蛋白质，由两个巨球蛋白质单位构成，其中之一即为荚膜糖蛋白。许多实验研究和临床资料表明，Biostim对灼伤或营养缺乏等多种原因所致的细胞免疫、体液免疫和M中功能降低均有一定的改善作用（43、）

（8）布洛芬和消炎痛[45]：二者通过抑制PG合成而发挥免疫调节作用。已知PG类是免疫抑制的主要介质之一，它们可激活抑制性细胞活性。上述非自体抗炎药因抑制烧伤后患者Ts 的产生及其活性，从而使细胞免疫功能得以恢复。

（9）环磷酸胺（Cyclophosphamid，CY）：单次小剂量CY可短暂改善灼伤小鼠早期的免疫 力；多次小剂量CY可维持疗效，并最终恢复免疫功能（46）。据认为，小剂量CY选择性抑制 TS的增殖分化，对Th几无影响；较高剂量时对Ts和Th均有明显抑制作用。

（l0）维生素A（Vitamin A， Vit A）和维生素E（Vit E）： Fusi（47）和Haberal（48）等给烧伤动物Vit A和Vit E，可促进同种异体MLC的细胞增殖。且此作用可在烧伤免疫抑制最明显时见到。说明这类药物可有效地逆转烧伤后的细胞免疫抑制状态。

（11）多粘菌素B（Polymyxin B，PMB）：Munster等（49）小剂量PMB治疗四例烧伤患 者，结果具有免疫抑制活性的血清中ET水平降低，Ts与Th的比例恢复正常，败血症的发生率 和死亡率均下降。

（12）硝酸林（Cerium nitrate，CN）：烧伤创面外用CN后，使烧伤后动物皮肤对DNFB 无反应状态逆转，说明CN能迅速防止伤后小鼠细胞免疫抑制的发生[50]。据报道，CN结合并 氧化创面的多种烧伤毒素和免疫抑制因子如PG和组胺等，从而防止它们进入循环或在局部使其活性丧失。

（13）西咪替丁（Cimetidin， Cim）和雷尼替丁（Ranitidine）：为H2一R阻滞剂。低剂量可选择性抑制Ts细胞；剂量较高时则无选择性的抑制所有T细胞亚群。孙兵等发现，Cim可提高小鼠的细胞免疫和体液免疫功能，并使荷Lewis肺癌鼠低下的免疫功能得以恢复[51]，可能系阻断Ts的H2一R，使HSF产生减少所致。Boykin等认为，Cim用于灼伤后的保护治疗，可能与H2-R无关，因Ran是更强的H2一R阻滞剂，对免疫功能影响很小。所以Cim的作用可能与抑制 肝细胞色素年。还原酶、清除氧自由基、减少血栓素合成和增强酸碱缓冲能力等多种因素有关（52）。

（14）IL—l和IL一2等淋巴因子的补充疗法：IL一1和IL一2等淋巴因子生成减少，是灼伤 后免疫抑制的重要原因之一。伤后补充此类淋巴因子，可显著提高患者的免疫应答能力和存活率，且使肿瘤细胞增殖受抑。随着基因工程技术的发展与推广，淋巴因子的来源将会逐步得到解决。

（15）中草药及其有效成分：人参、党参、黄芪、刺五加、猪苓、银耳、云芝等多种中药及其有效成分，对细胞免疫和体液免疫皆有增强作用。然而，中药对灼伤后免疫抑制的调理作用报道少见，值得进一步研究。

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作者单位：新疆医学院

中国科学院上海药物研究所