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THE EFFECT OF ANISODAMINE IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF BURN SHOCK

张向清

[内容摘要]自1978年以来，我们在液体扩容防治烧伤休克的基础上，加用了山莨菪碱治疗。通过对99例临床病例治疗，并同单纯液体扩容组（68例）进行了比较，证明山莨菪碱在输液总量不增加的情况下，尿量明显增加。动物实验研究表明，该类药物能增加烧伤家兔有效肾血浆流量，改善烧伤后血液流变学与血流动力学，减轻烧伤组织含水量，解除烧伤周围区域皮肤小动脉痉挛等作用。作者认为，在液体扩容的基础上，山莨菪碱能通过多种渠道改善烧伤早期的微循环功能，从而保障了微循环单位的良好灌流，中断或减轻组织细胞缺血、缺氧，及最终并发的弥散性血管内凝血这一恶性循环。

关键词：山莨菪碱烧伤休克

山莨菪碱（Anisodamine，代号654）是1965年4月，由中国医学科学院药物研究所等单位共同研制的一种新的抗胆碱药物，人工合成制剂称为654一2。由于山莨菪碱与阿托品、东莨菪碱、樟柳碱等药物作用一样，都具有抗乙酸胆碱、毒蕈碱作用，所以过去统称为M受体阻滞剂。通过近些年来我国学者们的深入研究，发现它们的药理作用已远远超出了M受体阻滞剂的范畴，故把这些药物定名为莨菪类药（Henbone Drugs）。现已被国内广大学者接受和采用[1]。

60年代初，我国钱潮[2]首先应用大剂量阿托品治疗小儿中毒性痢疾并发休克，取得满意疗效。这一突破性成果又经祝寿河等[3]应用和推广，使中毒性痢疾和暴发型流脑合并的感染性休克病死率大幅度下降。杨国栋[1]应用东莨菪碱抢救流行性脑脊髓膜炎败血症休克和乙型脑炎呼吸衰竭疗效显著，并用该类药物抢救232例感染性休克，使病死率从50％下降至11．2％。至60年代末和70年代初，根据大量临床观察和基础研究认为，莨菪类药具有扩血管作用。通过扩张末梢小血管，使感染性休克的微循环障碍得到疏通和改善[4、5]。然而，山莨菪碱在烧伤休克中的作用如何？是否也能改善烧伤休克期的微循环功能？无人对此进行研究。于1978年8月，我们率先对山莨菪碱和东莨菪碱在防治烧伤休克方面的作用进行了系统的临床和动物实验研究。现综合报道讨论如下。

山莨菪碱防治烧伤休克的临床观察

一、临床资料

167例重度和特重度烧伤患者均于伤后8小时之内接受液体复苏治疗。其中单纯液体扩容、纠酸综合治疗者（称为对照组）68例；液体扩容、纠酸等措施同山莨菪碱联合治疗者（称 654—2组）99例。为便于了解成人与儿童的治疗效果，根据本组患病年龄结构予以分别统计（表1、2）。654—2组与对照组之间的伤情基本相似，无统计学差异。

二、治疗方法

伤后48小时内液体输入量均采用国内常用的胶、晶型公式计算。因为体重是输液计算公式中的主要依据之一，其准确程度直接影响到液体计算量。故儿童体重多为普通磅称的实测值；成人体重由于测量难度较大，多以伤前最近一次测量结果为依据，并去除当时衣着重量。一般情况下，冬季测量结果扣除3～4公斤，春秋季测量者扣除l～3公斤，夏季扣除0．5公斤或不扣除。自1987年自制体重电脑测算仪问世之后，经43例病人测量复核，实测净重与以往扣除衣着后的估计体重基本相符。所有病例仍以尿量作为调整液体人量的主要依据。成人每小时尿量不低于30ml，体重不足30公斤的儿童，每小时每公斤体重lml。其它参考指标包括心率、血压、呼吸及伤前健康状况。遇有特殊情况予以相应处理。654—2组在液体输入的同时，静脉注射山莨菪碱，成人每次40mg（个别病人多达50～80mg），每6～8小时一次，伤后48小时停药。儿童用药量酌减。遇有液体入量基本满足而尿量偏少的病人，可加用利尿剂（多用速尿）治疗。

三、疗效观察

经过654一2治疗的病人药物用量是：成人为4．98±0．87mg／kg体重／48小时；儿童为7．59±3．97mg／kg体重／48小时。654一2组与对照组的治疗结果列人表3、4中。

根据表3分析，654－2组伤后48小时之内电解质与胶体的实际输入量及水分输入量虽然少于对照组，但两组间并无统计学差异。然而，654—2组每小时尿量多达62．9±9．4ml，与对照组相比（53．0±8．oml）尿量增加有非常显著性意义(P＜0.01）。表4反映了7岁以下儿童的治疗结果（表4)，654一2与对照两组液体总人量相似，但654一2组尿量多于对照组(P＜0.05)。根据以上结果认为：在传统补液治疗的基础上，静脉注射山莨菪碱能促使患者排尿量增加，或者说在输液总量不增加的情况下山莨菪碱与液体扩容联合应用能产生良好的利尿作用。

为了进一步证实山莨菪碱的利尿作用和排除其它因素的影响，对654－2组和对照组未用利尿剂患者的尿量进行了比较，654－2组未用利尿剂者（49例），每小时尿量为60．46±8，52ml，明显多于对照组未用利尿剂者（17例，每小时尿量 55．54±8．18ml），经t检验（t＝2．04）测定P值有显著性差异。若在654－2组内部进行比较，加用速尿者15例，每小时尿量达70．09±7．48ml，高于单纯654—2治疗者（49例，每小时尿量60．46± 8．52ml），t检验（t—4．30为测定P值有非常显著性差异（P＜0、01）。据此说明：山莨菪碱的利尿作用是可靠的，同速尿合用有协同利尿作用。

654－2组99例病人死亡3人，均死于休克期之后。两例因烧伤面积过大于感染期死亡，一例因严重呼吸道烧伤、喉头水肿，伤后4天死亡。对照组死亡4例，两例因伤情特别严重分别于伤后8、14天死亡，一例在伤后18小时出现无尿，伤后5天死于急性肾功衰竭，另一例在伤后 第二个24小时未出现肺水肿，抢救无效死亡。

山莨菪碱防治烧伤休克的实验研究

一、有效肾血浆流量变化

严重烧伤之后，最易观察到的临床体征是尿量减少、无尿或血红蛋白尿，说明肾脏灌流不良。因为临床发现山莨菪碱有一定的利尿作用[8、9]，从而促使我们完成了烧伤后有效肾血浆流量（ERPF）实验研究（6）。

实验是在25只家兔中进行的，分为3组：山莨菪碱多次给药组（8只），单次给药组（8只）和烧伤对照组（9只）。每只动物在非麻醉状态下用100℃沸水持续15秒钟烫伤背部，造成 15～18％体表面积III度烧伤。利用[3]I-邻碘马尿酸钠示踪技术测定ERPF。结果发现，烫伤后不给任何药物治疗（对照组）ERPF急剧下降，伤后1、3、8小时ERPF分别为伤前值（ 131．6 ±22．2ml／分）的42．75± 13．66％，55．33±18．87%和33．63±21．38％，与伤前相比ERPF下降均有非常显著性差异（P＜0、01）。经山莨菪碱单次和多次（三次）治疗的动物，伤后ERPF虽然也有下降，但降低程度远不及非治疗组明显。以多次治疗组下降幅度最小，在伤后3．8小时的ERPF均保持在伤前水平的73％以上，与伤前已无明显差异。这一研究充分说明，严重烧伤后 ERPF急剧下降是烧伤早期少尿和无尿的主要原因，而山莨菪碱对恢复ERPF有治疗意义。

二、血流动力学指标变化

有效肾血浆流量直接受循环血容量的影响，心排出量的多寡也影响着肾脏血流量的灌注，所以研究血流动力学对证实ERPF与尿量的关系至关重要（7）。此项研究是在14只自养犬（治疗与对照各7只）中进行的。用100℃沸水持续煮沸臀尾及双下肢30秒钟，造成25％体表面积的III度烫伤。通过阻抗法和T—1824染料稀释法对654—2治疗（0．l％山莨菪碱 lml／ kg体重、IVo）组和对照组（静注等量生理盐水）动物进行血流动力学指标测定。结果发现，对照组动物于伤后1、3．8小时的心搏量、心输出量、心指 数、血容量等较伤前成倍下降，周围血管总阻力明显增加。而山莨菪碱对上述指标有良好地改善作用，尤其对心输出量和周围血管总阻力的影响更为明显。对照组伤后1、3．8小时的心排出量下降程度与伤前均示非常显著性差异（P＜ 0．01），分别为伤前值（2．75± 0．35升／分）的50±9％、40±12％和 44±15％；山莨菪碱组较伤前值（2．64±0．18升／分）的下降幅度分别为64±8%、63±11％和50±12％。伤后1小时的下降幅度与伤前比较无统计学差异（P>0.05），仅于伤后3、8小时的心输出量降低有统计学差异(P<0.01）。对照组伤后1、3、8小时周围血管总阻力分别为伤前值（0．0515±0．0063牛顿·秒·厘米）的172±40％，188± 62％和 181±54％，而山莨菪碱组仅为伤前值（0.0459±0．004牛顿·秒·厘米）的129±16％、150±48％、149±33％。组间相比，三个测定时间的结果均有非常显著性差异p＜0.01）。从而说明，山莨菪碱具有改善血流动力学的作用，其有效肾血浆流量的增加，可能是通过解除肾小球动脉痉挛和增加心输出量而实现的。

三、烧伤组织含水量变化

临床观察证实，用山莨菪碱治疗的病人在输液总量并未增加的情况下能获得满意尿量（8、9)，血流动力学研究证实心排出量增加有助于保障有效肾血浆流量的满意灌注。然而，究竟是什么机制促使了这种作用的产生，通过烧伤组织含水量研究这个问题得到了进一步解释 (10）.

取健康大白鼠89只，随机分为4组：A组（2只）为非烫伤对照组（无烫伤、无治疗）；B组（23只）为非烫伤治疗组（无烫伤、东莨菪碱0．4mg／kg体重、心内注射）；C组（20只）为烫伤对照组（背部用100℃沸水烫伤10秒钟造成15～18%BSA III度烫伤、用等量生理盐水作对照治疗）；D组（25只）为烫伤治疗组（烫伤面积同C组，654－2用量同B组）。根据不同的处死时间，再将上述4组动物各随机分为4个小组。于实验后0．5．1、3．6小时分别斩头处死。手术切取背部皮肤（至深筋膜）、背阔肌、左大腿皮肤、左大腿肌肉、肺、肾、肝组织标本。用滤纸吸除表面血液，称湿重，放入60℃恒温箱烘干96小时，再称干重。根据活体组织含水量公式[活体组织水量=（组织湿重-干重）/组织湿重 x 100％）计算组织含水量。因本研究出现组间差异的仅有背部烧伤皮肤组织，而远隔烧伤区域的组织含水量未发生明显变化量。故仅将背部皮肤组织含水量汇于表5中。

B组与A组相比较，各观察时间的组织含水量非常相近，说明东莨菪碱对正常组织含水量无任何影响。C组与A组对比，C组各观察时间的组织含水量较A组均有明显增加(P<0.05)。水肿高峰期发生在伤后半小时，并呈持续增高状态，至伤后6小时无明显下降。D组与C组比较，伤后0．5和1小时D组组织合水量均明显低于C组，t检验测定P值有非常显著性差异。说明东莨菪碱对烧伤局部 组织含水量有明显抑制作用。但伤后3小时D组组织含水量开始回升。提示药物作用已不显著，应继续给药。

四、微血管形态变化

早在1984年我们利用微循环显微镜及电视放大系统，对鼠耳烧伤周围区域的微血管形态进行了实验观察[11]。将21只小白鼠分为三个实验组：山莨菪碱组（7只），烧伤对照组（9只），空白对照组（5只）。动物麻醉后，按常规方法将右耳平放于耳托上。用目镜测微器连续观察测量耳后缘微动脉和微静脉同一部位的口径变化，并在电视屏幕放大200倍情况下复测校正，求出每只动物动、静脉口径基础值。山英若碱和烧伤对照组用通电（220V）5分钟的电烙铁（特制）尖部，以自然重量垂直接触耳前缘血管区3秒钟，造成0．3x0．3cm全层皮肤烧伤。山莨菪碱组腹腔内注射山莨菪碱 0．4mg／100g体重，其它两组用等量生理盐水对照。结果发现，空白对照组的微动脉和微静脉口径实验前后都无明显变化。烧伤对照组在烧伤后40分钟之内，微动脉口径缩小，若以伤前值作为100％，伤后5．20、40分钟微动脉口径分别相当伤前值（22.25±10.03um）的79％、67％和68％。山莨菪碱治疗组基本保持伤前水平（21.76± 9．43um）。治疗与烧伤对照组的微静脉变化基本相似，较伤前都略有扩张，但相互之间无统计学差异。由此说明，烧伤即刻采用山莨菪碱治疗，有对抗烧伤周围区域微动脉收缩作用，对改善组织灌流是有益的。

五、血液凝固机能变化

通过烫伤兔（15％BSA、III度）的实验研究证实（12）：伤后半小时和1小时全血还原粘度由伤前的8．20±1．83厘泊分别增至10．56±2.28和9．11±2．46厘泊，与伤前相比全血还原粘度增加均有显著性差异(P＜0．05）。红细胞电泳移动率由伤前的0．49+0．06mp／ S／V／V（微米／秒／伏／厘米）分别降至0.41±0．06和0．47±0．05mp／S／v／cm。与伤前相比有非常显著性差异，并有随受伤时间的延长而逐渐恢复的趋势。根据以上两项指标变化，说明15％BAS烫伤兔在烧伤早期的表现为全血还原粘度增加和红细胞电泳移动率降低。而东莨菪碱对上述两项指标有明显改善作用。伤后半小时，无论是全血还原粘度还是红细胞电泳移动率，都保持伤前水平（伤前值分别为7．49±1.40厘泊，0．51±0．06mp／s／v／cm），伤后1小时和3小时，显示全血还原粘度降低和红细胞电泳移动率增加，同伤前和对照组相比，均出现显著性差异。进一步说明东莨菪碱对降低烧伤后全血粘度和减轻红细胞之间的相互聚集有治疗意义。

与此同时，我们还对烧伤兔的血浆总渗透压作过测定，对照组和治疗组烧伤前后无明显变化。产生这种现象的原因与钠离子的丢失程度有关，因为控制血浆总渗透压的主要物质是血清钠离子浓度。故推测15％体表面积的烧伤尚未引起钠离子的明显变化，或者是浓缩后的血液所增加的渗透压补偿了一定的钠离子丢失所降低的渗透压。

六、血液凝固机能变化

为探讨烧伤早期的血液凝固机能变化及山莨菪碱对凝血机能有何影响，我们曾进行了一系列的实验研究[13-18]。严重烧伤早期，凝血机能的共同变化是血小板计数普遍下降。通过一组（33例）平均烧伤指数为49、8±2．5的病人检查发现，休克期血小板计数均值为120．4±56．7 X9／L，明显低于对照组（181．5±53．2X109／L）。血小板聚集功能变化与伤情密切相关，烧伤指数大于物者，血小板聚集率趋于下降（31．5±23．7％），与正常对照值 （45．l±28．1％）相比有非常显著性差异。若烧伤指数小于40，血小板聚集率显示增强（ 53．4±14．3％），与正常对照值相比也有显著性差异。血小板聚集功能增加的后果之一是促使微血栓或血栓形成，因为两者之间呈高度正相关[14]。故有加深烧伤深度和损伤内脏功能的不良后果。为寻找降低或改善烧伤早期凝血机能紊乱的方法，在体外血栓形成动物实验中和大面积烧伤休克复苏治疗过程中，加用了654－2、706代血浆等方法治疗。结果发现，烫伤兔在不给任何液体复苏情况下，体外血栓形成过程增强，即血栓湿重与干重均明显高于伤前。然而，无论是单纯注射生理盐水，还是同山莨菪碱联合，或是用706代血浆治疗，都有助于高凝血状态的改善，其中以706和山莨菪碱治疗组作用最佳[15]。临床治疗结果也证实，山莨菪碱对减轻烧伤后高凝血状态化于单纯液体扩容。

血液高凝状态的变化实质是大量凝血因子被消耗在伤区或全身微循环当中，因为这种丧失属于消耗性的，故称之为消耗性凝血。严重的消耗性凝血是诱发弥散性毛细血管内凝血的先决条件，因此临床应予高度重视。我们认为，无论血液高凝还是低凝，对烧伤病人都是一种附加的危险因素，用这些 异常的血液去灌注机体各个系统或组织器官都会损 伤脏器或组织细胞功能。鉴于目前对血凝状态变代的认识尚不普遍，我们曾提出血凝机能异常应列为多器官衰竭中的一个系统，并建议把多器官衰竭称为多系统脏器衰竭为妥（9）

讨论

随着微循环的深入研究，使我们对休克的发病认识有了新的进展。现已知道，休克是一种以急性微循环障碍为主的临床综合征。尽管烧伤休克的发生原因同其它类型休克有所不同，但是最终所表现的微循环功能障碍都是相同的。现在我们不再单纯地依靠动脉血压作为判断休克的主要指标了，而把注意力放到了生命器官的营养血流灌注方面。换言之，休克的概念应建立在重要脏器微循环营养血流量锐减的基础上。

器官组织的灌流量和流速、流态密切相关，它取决于多种因素。根据泊肃叶（Poiseulle）氏公式，组织灌流量Q为：

血管长度（L），血管半径（r），动静脉压差（P）和血液粘度（）这4个变量在休克时常有 不同的变化。如微血管强烈收缩使r缩小，微动脉压降低和微静脉压升高造成娘减少，血液浓缩、血流速度减慢导致司明显升高。从泊肃叶公式中大致可以看出：Q与r、P呈正相关，与 、L呈负相关。基于这个概念，对于休克的治则应放在扩大血管口径，降低血液粘度等方面，或者说从活跃和改善微循环功能入手。山莨菪碱与液体扩容联合能产生这些作用。 大量补液对防治烧伤休克有良好作用，因为它补充了循环血容量。然而，临床证明烧伤休克期，除了烧伤本身的病理生理变化易导致组织水肿之外，休克期的大量补液也是导致组织水肿和肺水肿的因素。水肿组织不利于组织摄氧，易到起心肺并发症。山莨菪碱与东莨菪碱能减轻组织水肿程度，增加心排出量，增加有效肾血浆流量，增加排尿量。无疑，这种作用对减轻心、肺、肾功能损害都是有益的。

临床资料表明[5、9、20]，山莨菪碱同液体扩容联合能使烧伤病人的排尿量增加，其特点是：1）多数病人在输液总量未增加的情况下，用药后短时间内排尿量突然增加，或由无尿转为有尿，并维持在一个比较恒定的较高水平上；对随着利尿作用的出现，肉眼血红蛋白尿随之减轻或消失。说明该药物起到了保护肾脏功能的作用。产生这一作用的机理与山莨菪碱能解除包括肾小球动脉在内的全身小动脉痉挛有关。根据泊肃叶氏公式，组织灌流量与血管口径呈正相关。从治疗意义上讲，血管口径的微小扩大就能显著地影响组织灌流量，即使血压出现轻度下降，血管口径轻度增加的四次方足以弥补因血压下降对组织灌流量的影响。山英若碱改善组织灌流量的另一个机制是降低全血粘度。因为山莨菪碱能增加烧伤动物红细胞电泳移动率，减低血液粘度[12]，和改善烧伤动物和烧伤病人的体外血栓形成过程（13、14 15、18）修瑞娟等证实[21]，山莨菪碱能抑制血栓素身的合成，抑制粒细胞和血小板聚集。

组织灌流状态改善的最终目的是改善组织细胞代谢状态[22]，和保护细胞功能[23]。苏静始在夹闭肠系膜动脉休克模型中证实，山莨菪碱对小肠局部有保护作用。新近研究提示，山莨菪碱除有钙离子拮抗作用外，还能抑制内毒素对膜磷脂质的氧化作用，其作用可能与超氧化物歧化酶一样，有减轻自由基的损伤作用〔23〕。综合以上研究，在液体复苏的基础上，山莨菪碱能通过多种渠道改善烧伤早期的微循环功能。从而保障了每个微循环单位的良好灌流，中断或减轻组织细胞缺氧、代谢性酸中毒，减少氧自由基的产生，及预防和阻止弥散性血管内凝血这一恶性循环的发生。

参考文献

1．杨国栋等主编，微循环障碍与英薯类药临床应用，人民卫生出版社（北京）一版，1989年，145页。

2．钱潮等，阿托品治疗中毒性痢疾的机制和疗效，中华儿科杂志1964；13：363

3．祝寿河等，对暴发型流行脑脊髓膜炎的认识和治疗，中华内科杂志1966， 14：19

4．中国医学科学院等，急性微循环障碍性疾病甲皱微循环和体内生物胺的变化，中华医学杂志，1973；14：19

5．北京友谊医院儿科，山莨菪碱治疗急性微循环障碍性疾病的原理探讨，中华医学杂志1973； 53：259

6．张向清等，免烧伤早期有效肾血浆流量变化及山莨菪碱的治疗作用，中国烧伤创疡杂志1989；1：54

7．张向清等，山莨菪碱对狗烫伤早期血流动力方面的影响，中华实验外科杂志1987；l：25

8．张向清等，山莨菪碱与液体扩容联合防治烧伤休克，前卫医药1986；4： 18

9．张向清等，莨菪类药对烧伤休克临床过程的影响，山东医药1981；5： 22

10．张向清等，东英若碱抑制鼠烧伤水肿形成的实验研究，山东医药1982；4：12

11．张向清等，山莨菪碱对鼠耳烧伤周围区徽血管形态的影响，全军十届烧伤整形学术会议（论文摘要）1984；62页

12．张向清等，东莨菪碱对急性兔烧伤血液流变学的影响，中华外科杂志1983；9：535

13．张向清等，烧伤早期血液凝固机能研究之一：烧伤早期血小板计数与聚集性变化，中国烧伤创疡杂志1991；1：15

14．张向清等，烧伤早期血液凝固机能研究之二：烫伤兔血小板聚集功能与体外血栓重量及相关性研究，中国烧伤创疡杂志1991；2：1

15．张向清等，烧伤早期血液凝固机能研究之三：烧伤休克期高凝血状态治疗方法探讨，中国烧伤创疡杂志1991；3：5

16．张向清等，烧伤早期血液凝固机能研究之四：弥散性血管内凝血的实验诊断，中国烧伤创疡杂志 1991；4：14

17．张向清等，严重烧伤早期凝血与纤溶指标变化及临床意义，中国烧伤创疡杂志1990； 2： 50

18．张向清等，烫伤兔体外血栓形成的实验观察及治疗方法，中华实验外科杂志1987；3： 137

19．张向清，于烧伤休克专题讨论会纪要（中华医学杂志编委会），中华医学杂志1991；71：181

20．张向清，直薯类药与微循环障碍，山东医药 1989； 12： 33

21．修瑞娟，哈默什密特，山莨菪碱抑制血栓素合成、抑制粒细胞聚集、抑制血小板聚集（摘要），中华医学杂志1982； 62： 375

22．张向清等，烧伤休克动物乳酸与西酮酸的变化及东莨菪碱的影响，前卫医药1984；4： 30

23．蔡锡磷主编，实用微循环学，中国医药科技出版社（北京），一版，1990；87页

作者单位：解放军对医院烧伤中心