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THE POSITION OF ISCHEMIA／REPERFUSION INJURY IN BURN PATHOLOGY

中国人民解放军139医院 张向清

[内容摘要]组织缺血缺氧是严重烧伤早期主要病理变化之一，积科地实行液体复苏治疗，恢复组织氧分压早已成了公认的治疗原则。但是，根据缺血／重灌流损伤的新概念，即细胞损伤不是发生在缺血、缺氧时，而是发生在重灌之后，无形中又给临床处理增添了一个既实际又突出的问题。本文就这些问题从辩证角度进行了认真分析。认为烧伤是缺血／重灌流损伤的根源，卧为在缺血、缺氧时机体已具备了产生氧自由基（ODFR）的底物（次黄缥吟）和催化底物产生ODFR的酶（黄源冷氧化酶），但是，在缺氧时并无过多的ODFR产生，缺血时间愈长，这种势头发展也愈快。缺氧机体一旦得到氧供，便会加速ODFR的生成反应，并对各种细胞产生损伤作用。因此，可把氧供视为发射ODFR的“扳机”。根据以上分析，减轻或缩短缺血、缺氧时间，积机实行液体复苏治疗会减少0DFR的产生。在积极实行液体复苏的同时，添加抗氧化剂减轻ODFR的损伤作用。

缺血／重油流损伤的研究是近年医学领域中十分活跃的问题。许多研究证明，细胞损伤不仅发生在缺血时，而且还发生在重灌流后。这样，无形之中又给临床处理增添了一个既实际又突出的难题。组织缺血是严重烧伤早期的主要病理变化，故积极实行补液复苏、恢复组织氧分压早已成了公认的治疗原则。然而，由于缺血／重灌流概念的出现，毫无疑问地也给烧伤休克复苏带来某些困惑。本文试图从辩证观点认识和分析这一矛盾现象。

一、严重烧伤是缺血/重灌流损伤的根源

烧伤早期的病理变化之一是烧伤局部和远离烧伤部位的组织器官毛细血管通透性增强。过去人们认为，造成这一变化的主要物质有数种，如内毒素、5一羟色胺、组织胺、漱肽、白细胞三烯、肿瘤坏死因子、前列腺素、血栓略烷等。近来研究发现，生物体内有许多氧衍生物（Oxygen derived free radical ，ODFR），主要包括超氧阴离子（O2），过氧化氢 （H2O2），单线态氧（O2）和羟基（OH）。它们都具有相当高的生物毒性，几乎可以同任何细胞成份发生反应，从而达到损伤细胞的目的。如ODFR与脂类反应，可破坏生物膜的通透性，与蛋白质反应，可损伤酶系统，与DNA反应，可改变遗传信息的表达。总之，上述反应无论从结构上，还是从代谢方面，均可将生物体的细胞置之死地。

在生理情况下，体内10％的氧分子用于肝、肾等脏器的解毒功能，或形成激素；而90％的氧分子通过接受线粒体细胞色素氧化酶体系传递的电子（e）进行四价还原成为水，并释放能量。其方程式为：

但是这90％的氧分子并不都那么—一顺从的按照上式进行反应，大概有1—2％的氧当了“逃兵”，它们在接受了一个电子单价还原形成超氧阴离子自由基（）之后就不再还原了。在化学上把这种单价还原的氧称为单价泄漏。

由上式还可看出，氧分子无论是单价还原，还是双价、三价还原，只要不是四价还原都能生成ODFR（双价还原生成 H2O2，三价还原生成OH）。这是因为体内本来就有一组酶系统使之发生泄漏。使氧发个单价泄漏的酶包括黄瞟吟氧化酶、醛氧化酶、双氢乳酸脱氢酶、 啶黄脱氢酶、过氧化物酶等。此外，儿茶酚胺、 啶黄、还原铁蛋白等在体内自身氧化时也可释放O2。氧分子发生双价还原时生成 H2O2（O2十2e＋2H+---H2O2）。后者的毒性虽然小于O2，但对组织细胞仍有相当强的损伤性。只有当H2O2在过氧化氢酶（Catalase CAT）和过氧化物酶的作用下生成H2O时才失去毒性。对于健康者来说，体内有少量ODFR生成并无关大局，因为正常细胞内存在有超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氨酶（CAT），以及谷优甘肽过氧化物酶（GSHps）。这些酶能及时将体内过剩的ODFR还原成水而被清除。另外，体内许多自由基清除剂也能为此助一臂之一力。

氧自由基的清除方程有以下几种：

在严重烧伤早期，首先遇到的病理变化是循环血容量下降，组织缺血缺氧，致使氧分压下降。缺氧在细胞水平上的变化是由于ATP生成减少，乳酸产生增加，细胞膜上的Na+--K+一ATP酶运转障碍，最终导致细胞肿胀或溃解。当今，对缺氧的研究进入分子水平，在ATP生成减少的基础上，ADP、AMP增加。后者降解为次黄瞟吟，而次黄瞟吟正是产生ODFR的底物。但是仅有次黄瞟吟不能生成ODFR，还需要细胞内固有的黄瞟吟、黄瞟吟氧化酶，以及氧分子。黄源岭氧化酶以内皮细胞内居多，它的前体是黄咏吟脱氢酶。在氧供不足时，黄膘吟脱氢酶可在钙依赖蛋白酶的作用下迅速转化为黄瞟吟氧化酶。由此可见，缺氧或低氧血症时，体内即具备了产生ODFR的底物（次黄源吟），又具备了催化废物产十ODFR的酸（青瞟吟氧化酶）。

烧伤后导致组织缺血、缺氧的因素有众多，如休克，呼吸道烧伤，大手术，四肢长时间用止血带控制等。感染也有利于ODFR的产生，因为细菌、内毒素、免疫复合物、坏死组织等均可做法补体系统，使血中补体5a（C5a）增加。C5a也是产生ODFR的主要物质。缺氧时机体清除ODFR的酶活性也降低，从而阻断了ODFR的去路。总之，在缺血、缺氧时产生ODFR的势头已经形成，但缺少氧供。或者说“万事具备，只欠东风”。

二、重灌流是“发射洪图由百的板机

早在十几年以前已经证明，缺血后重灌流确实能加重组织损伤程度。以缺血性心肌为例，缺血后的心肌如实行重灌流，不仅不能使心脏功能很快恢复，反而使其进一步衰竭、心肌缺血性损伤进一步加重。但是，目前对此见解特有不同看法，Braunwald（1985）用“一分为二”的观点总结分析了前人的观点，并结合自己的实验结果提出，心肌缺血后重泛流对缺血的心脏来说是一把双刃剑（A double—elsed sword），既有益也有害。并认为产生损伤的主要原因是“氧矛盾”（Oxygen paradox），即组织缺血、缺氧导致了细胞损伤，再灌流与给氧又加重了细胞损伤程度。这是一对矛盾。那么，对上述矛盾应如何解释才算合适呢？正如前边所叙述的那样，在组织缺血、缺氧时，ATP分解生成AMP，进而再生成腺瞟吟核着（Adenosine），次黄瞟吟核着 （Inosine），次黄瞟吟。当再准流（即再给氧）时，由于供氧而促进了以下反应，并产生02。

这是因为缺氧时组织氧分压下降，线粒体功能受到抑制。当重灌流或再灌注时，组织氧分压上升，功能已受到抑制的线粒体不能再为氧分子还原成为水提供足够的电子了，只能将一个电子交付给氧，使之发生单价泄漏，产生O2。另外，缺氧时生物体内已经具备了氧自由基的生成条件，氧分压一旦 出现上升，便加速了次黄瞟吟形成O2和尿酸的反应。

缺血／重灌流过程中白细胞浸润也易增加细胞和分子水平上的损伤。其根源包括白细胞自由基产生的增加：酶类物质溢出，花生四烯酸代谢加强等。花生四烯脂氧化酶代谢产物又是极强的白细胞趋化因子，从而又增加了白细胞浸润，并造成缺血／重灌流恶性循环。

在缺血／重灌流过程中，体内固有的自由基清除系统已不能胜任其本职工作。生理状态下，体内的自由基清除系统大致有以下几种期胞本身对组织液高氧张力有一种保护作用；细胞内有阻止氧自由基形成的酶类，如SOD；在细胞膜和胞浆内存在自由基清除剂。但是，到了缺血／重灌流的不可逆阶段，高氧与高Ca++进入细胞内，破坏了正常情况下的自由基的产生与消除之间的平衡，即ODFR的产生量超过了其清除能力。由此可见，氧在缺血／重液流过程中起到了“一触即发”的作用。组织细胞损伤的祸首与其说是氧供，倒不如说是氧债。因为缺血，缺氧为氧自由基的产生已准备好了条件，而氧供只不过是促使ODFR产生的“跳板”，或者说氧就是发射ODFR的“扳机”。

三、促进缺血／回合流损伤矛盾转化的方法

组织缺血／重灌流是一对矛盾，矛盾的主要方面在于缺氧程度，或称为氧矛盾，而再灌流时导致 ODFR对组织产生损伤是氧矛盾的另一方面，是继发的。然而，在组织重准流时还有一个新矛盾也相应产生，即“钙矛盾”（Calcium Paradox），这是因为缺血组织得到再灌流时，会有大量Ca++积聚于细胞及线粒体内，从而引起细胞损伤。Hess认为，氧矛盾与钙矛盾是同一事物的两个方面，两者的共同性是加速组织能量消耗，加重缺血这个原发性损伤的程度。ODFR对细胞、细胞膜的脂质过氧化损伤作用能增加膜上Ca++通道开放，使细胞内线粒体的Ca++积聚增加。Ca++积聚增加又能激活ATP 酶，使ATP降解过程加强，因而又为氧自由基的产生创造了物质基础。由此可见，“氧矛盾”与“钙矛盾”互相促进，互为因果，对组织产生协同相加的损伤作用，或造成恶性循环，治疗上的当务之急是研究如何促进缺血／再灌流损伤的矛盾转化。

缩短组织缺血时间是早已被公认的一条“真理’。许多资料已经表明，组织损伤程度与缺血缺氧时间有关。若缺氧时间不太长，则重液流损伤与缺血性损伤对整个组织损伤具有同等重要意义；如缺血时间较长，重灌流损伤的程度将明显增加；如缺血时间太长，组织损伤程度主要取决于缺氧本身，重灌流的意义随之减少。这些见解对于烧伤早期的休克复苏意义重大。国内研究表明，大面积烧伤延迟复苏者，重灌流损伤的有害作用明显大于早期实行复苏者，而且已经涉及到后来的多脏器功能衰竭。从上述意义上讲，早期实行积极地液体复苏治疗，恢复微循环功能，提高组织氧分任能明显减轻组织损伤。故以往提出的休克复苏要提倡一个“早”字依然是正确的。对于晚入院病人来说，即应重视再灌流带来的损伤，但不能畏怕ODFR而令其继续缺血而不实行积极的输液治疗。可能有这种情况，组织缺血、缺氧已经到了失去被拯救的机会，明知快速补液可能也无济于事，但分秒必争地补液治疗也不容忽视，因为矛盾的主要方面是缺氧、如果不予补液，或缓慢补液，氧矛盾和钙矛盾依旧存在，ODFR的产生根源没有去除。问题的焦点是在重灌流的同时如何消除ODFR的损伤作用，研究证明及时投入抗氧化剂是十分有益的。

抗氧化剂的种类较多，可概括为以下几种：维生素E，维生素C，含硫基氨基酸（如半肽氨酸），合流基肽（如谷跳甘肽），含酚氨基酸（如酪氨酸），考的松类（如可的松、氢化考的松、地塞米松），雌二醇、雌三醇、雌酮、胆固醇、铜蓝蛋白、转铁蛋白、卜胡萝卜素等。上述物质能各自在不同的环节上发挥抗氧化作用。研究还证明，某些微量元素如Fe++、 Cu++、Zn++、Mn++、Se++等在防止机体被ODFR损伤机制中也起重要作用。