CHANGES IN THE FUNCTIONING OF GASTROINTESTINAL TRACT AFTER SEVERE BURNS AND WOUNDS
张向清
(内容摘要)严重烧创伤之后的胃肠系统一直被认为是一个处于静止或不活动的器官,因此对于它的关注也远远不及肺心肾等脏器。造成这种事实的原因除缺乏对胃肠功能监测手段之外,该脏器在遭受严重打击之后不会出现象呼吸,循环系统那样的“急风暴雨”式变化最容易引起重视也有一定关系。据近几年国内外的研究资料表明,严重烧创伤之后的胃肠功能同肺、心、肾等脏器一样也会发生明显异常。本文从以下三个方面阐述了烧创伤急性应激情况下的胃肠功能变化。
1.胃脏是烧、创伤应激的一个中心器官。大面积烧伤救治过程中由于使用了某些尖端仪器,如纤维胃镜的应用,而使这种并发症的发生与发现机会在逐渐增加。不少研究证实胃表浅粘膜坏死是应激后的主要病理损害,且在伤后24小时即可出现。
2.肠粘膜屏障破坏是肠道细菌移居的先决条件。大量研究证实,严重烧创伤早期的继发感染主要来自胸腔。作者认为,造成肠道细菌移居的主要原因是:①宿主防御机能减退,增加机体易感性。② 肠道粘膜屏障破坏,促使肠腔细菌进入血流后肠道菌群失调,血行扩散机会增加。
3.胃肠道是感染性多系统脏器衰竭(MSOF)的“策源地”。感染性MSOF是急救医学不断发展、进步、延长了危重病患者存活时间之后而出现的一个严重疾病,也是目前人们公认的一个新的综合征。MSOF的发生机理十分复杂,本文仅就与胃肠道功能关系最密切的两个因素进行了分析讨论。一个是肠道血流减少与再灌流伤;另一个是肠道内毒素与脏器功能衰竭。
总之,严重烧创伤之后的胃肠功能变化是非常明显的,它可能在烧、创伤病程中所发生的众多并发症当中起到“板机”作用。因此,我们必须对过去的观点进行重新认识,把保持良好的胃肠功能看作是抢救严重烧创伤一项不可缺少的重要措施。
严重烧、创伤之后的胃肠系统一直被认为是一个处于静止或不活动的器官,因此,对于它的关注程度也远远不及肺、心、肾等脏器。造成这种事实的原因除缺乏对胃肠功能监测手段之外,该器官在遭受严重打击之后不会出现象呼吸,循环系统那样的“急风暴雨”式变化容易引起人们重视也有一定关系。据新近资料表明,严重烧、创伤之后的胃肠道功能与肺、心、肾等脏器一样也会发生明显异常。 为此,我们必须对过去的认识予以重新考虑。
一、胃脏是烧、创伤应激的一个中心器官
在正常情况下,人类胃粘膜对各种损害都能产生自身保护作用,谓之细胞保护,或称粘膜屏障。与细胞保护有关的因素有胃酸、胃粘膜、胃粘膜血流、胃分泌粘液、碳酸氢盐和前列腺素等。其中胃粘膜表面的粘液为一层碱性保护膜,其厚度约1.0~1.5毫米,具有隔离胃液、中和胃酸以及抑制蛋白酶活性的作用。粘液层是不断更新的,倘若粘液分泌速率少于清除率,粘液屏障就会丧失。平时虽有微量的氢离子能反向弥散进入胃壁,但是胃粘膜的丰富血流足以及时加以中和与缓冲,所以也不会发生胃粘膜的自身破坏。然而,在严重烧、创伤及败血症等情况下,这种正常的自身保护作用常常受到破坏,造成以表浅粘膜损害与出血为特点的应激病变,即所谓的应激性溃疡(1、2)。
应激性溃疡的发生率各家报道不一(1-3),这与危重病人的救治水平及监测诊断技术都有直接关系。在50年代烧伤并发应激性溃疡的发生率较低,但随着大面积烧伤救治成功率的逐渐提高或生存时间的延长,这种并发症的发现机会也随之增加,临床报道其发生率近25%。当今,由于纤维胃镜技术的应用,80%以上的严重烧伤病人在入院后72小时内即可发现粘膜损害,5~10天内病灶加深达粘膜下层。若此期间未采取积极预防措施,即可发生严重出血。化学烧伤后胃粘膜病变的发生率常常高于一般的火焰烧伤,对此我国夏淑芳等以133Xe清除方法证实了这一点(3)。作者观察了大白鼠体表面积为30%III度磷烧伤与凝固冷油烧伤后的胃粘膜血流量、门静脉血气和胃粘膜表浅结构变化,并同正常对照组进行了对比研究。结果发现,磷烧伤和凝固汽油烧伤胃粘膜血流量在伤后即开始下降。与此同时门静脉氧分压(PVO2)、氧饱和度(SVO2)降低,动静脉氧饱和度差(S(a—v)O2)增大,从而说明了严重烧伤之后胃粘膜组织血流灌注不良及缺氧。研究还发现磷烧伤时的上述变化更为明显,这即说明了化学烧伤(磷烧伤)与火焰烧伤(凝固汽油烧伤)即有其共同的病理基础,也具有自身的特殊因素。吴子平等(4)研究证实,III度烫伤面积30%的大白鼠于伤后24小时,应激性溃疡发生率为75%,粘膜损伤指数为13.2±2.9(Guth积分标准:点状损伤,l分;损伤<lmm,2分;损伤l~2mm,3分;损伤2~4mm,4分;损伤>4mm,5分),同时测得胃粘膜前列腺素E(PGE)含量明显减少和胃粘膜脱氧核糖核酸(DNA)含量降低。
根据上述研究,胃粘膜血流量减少,在导致胃粘膜病变的发生和发展过程中起着重要作用。血流减少时营养物质的供应也势必减少,使代谢细胞活力受损,导致细胞再生速度减慢或更新停止。胃酸也是形成应激性溃疡的先决条件,因为用中和人类胃腔内胃酸方法能防止粘膜病变的发生。正常胃液中氢离子浓度可高达150mmol/L,而胃壁组织液仅0.00005mmol/L,相差300万倍。这说明正常胃粘膜具有一定的屏障作用(5),它能防止胃腔内氢离子快速反弥散人胃壁及防止胃壁内钠离子迅速入胃腔。在严重烧创伤的应激条件下,由于胃粘膜屏障作用受到破坏,红离子可以自胃腔弥散至粘膜,致使钠、钾、水和蛋白质流至胃腔内。若这种变化不能停止,又会继续加重胃粘膜损伤,并导致毛细血管破裂、出血和最终粘膜脱落。正常胃液中还存在有高浓度的活性前列腺素(PGE2和PGI2),由于它的舒血管作用和对胃粘膜的直接保护作用保持了胃粘膜的屏障功能。吴子平的研究还发现烫伤后24小时大白鼠胃粘膜PGE含量降低,此时应激性溃疡的发生率最高,粘膜损伤程度最严重。这说明烧伤延缓了胃粘膜内PGE的合成,从而导致屏障功能下降。通过以上分析,说明应激性溃疡的发生属于多因性的,烧伤、创伤,休克、脓毒症等各种危重情况下,通过激发神经、血管、体液或氧自由基的变化,最终破坏了胃粘膜的完整性。
二、肠粘膜屏障破坏是肠道细菌移居的先决条件
目前,感染仍为严重烧、创伤的主要死亡原因。过去一直认为烧伤创面感染是烧伤继发脓毒症和败血症的主要原因,而对细菌经肠道途径进入血流的研究较少。近些年来的资料表明,严重烧创伤早期的继发感染主要来自肠腔(6-8),并将肠道的内生菌进入肠外组织过程称为细菌移位(bacterial translocatlon)。人类每天吞入无数细菌,但上消化道的菌量并不多,因为肠道蠕动有助于细菌的排出。胃酸、粘液、上皮细胞、分泌型免疫球蛋白等均有防御作用。胆汁和胰液内无菌,小肠上段菌量也不多,肠内容物中有103~105/g,菌种包括链球菌、乳酸杆菌和霉菌;小肠越向下含菌量也相应增加,其中大肠杆菌和类杆菌属细菌可达105~108/g。大肠内含菌量多达10~1010/g,主要为厌氧菌,占粪便合菌量的99.9%。大肠内的厌氧菌以脆弱类杆菌最重要,而占优势的需氧菌为大肠杆菌,还有粪链球菌、变形杆菌和假单胞菌。正常情况下这些细菌定居于肠道,对机体不会造成疾病威胁,但若移居它处将会造成潜在危险。促使肠道细苗移位的原因大致可归纳为以下几个方面。
1.肠道粘膜屏障破坏,促使肠道细菌进入血流。据肖光夏报道(6),30%体表面积烧伤的大白鼠于伤后3~6小时,电镜下见肠粘膜绒毛部发生应激坏死,12小时可见灶性坏死;肝脏枯否氏细胞的数量与吞噬功能均明显下降。作者的研究已证实,给予肠道的绿脓杆菌、脆弱杆菌与大肠杆菌均能在门静脉或腹腔静脉中检出,肠系膜淋巴结、肝脏、肺脏的检出率超过50%。Fine等很早发现,在同样的失血性休克条件下,肠道无菌小鼠的存活率显著高于常规小鼠的生存率,而大小肠全部切除的狗远较正常狗更耐受失血性休息(7)。 Bake等(8)针对肠道细菌的移居作了动态观察,在大白鼠平均动脉压30mmHg维持30分钟予以复苏,发现休克后第一天肠道菌转移至肠系膜淋巴结、肝、脾,血液的阳性率最高,第2天开始下降,至第7天转为阴性。Maejima等发现 15O和30O体表面积烧伤能显著增加肠道细菌转移至肠系膜淋巴结,肝、牌等器官,其程度与细菌数量同烧伤程度有关。盛志勇等(9,10)用阻断兔肠系膜动脉方法证实肠粘膜屏障功能破坏的主要原因是肠道血流量减少,并促使了肠腔内细菌移位,从而对肝脏和肺脏产生损害作用。作者指出,尽早抗休克以恢复组织的有效灌注有可能打断上述病程。
2.宿主防御机能减退,增加机体易感性。宿主防御系统可分非特异性和特异性免疫系统,两系统之间存在复杂的相互作用。非特异性炎性系统包括体表的机械屏障(皮肤、粘膜)、中性白细胞 (PMN)、嗜酸性白细胞、补体系统、凝血与纤溶系 统、巨噬细胞/单核细胞(M/ф )、冷一不溶性球蛋白( Fibronection)等,以及通过超化性介导炎性答应的其它血浆蛋白质、致热原和调理素。特异性免疫系统由M/ф和T淋巴结细胞、B淋巴细胞及其产物所组成。正常寄生在肠道的细菌之所以不发生自身感染是由于上述系统及时而有效地发挥了完整的防御作用的结果。烧创伤之后的防御机能变化是非常复杂的,但宿主的防御机能降低是最根本的变化。无疑,减退了的防御机能会增加包括肠道自身细菌在内的各种细菌的易感性。Alexander发现,大面积烧伤患者中性粒细胞对金葡菌502A的吞噬速度加快,Curreri发现中性粒细胞的超化性受到抑制。
对烧伤后体液功能的研究主要集中在免疫球蛋白和补体的变化方面。多数研究证实烧伤后免疫球蛋白会出现暂时减少,Afthurson发现烧伤第2天所有血清免疫球蛋白均下降,LgM和LgD在第一周恢复正常,LgA、LgG、LgE在第2周复原。以往我们曾对烧伤兔血清LgG进行了连续测定(16),其结果与上述研究相似。烧伤后血清补体也下降,Arthurson的研究证实致死性烧伤后3天,C1、 C2、C4减少5~10O,第7天C3降至正常的20%,Bjornson报道严重烧伤后10天,全部补体和血清调理素活力下降,后者在并发脓毒症时更为明显。Shelby等利用胭南淋巴结测定法检测了烫伤后小鼠细胞免疫功能变化,研究结果表明,烫伤免宿主抗移植反应(HV)和移植物抗宿主反应均受抑制。烧伤后免疫抑制的原因之一是T淋巴细胞功能丧失。李求是等(17)利用同位素标记法和3H·TdR标记技术分别对30例手术病人的分裂原反应性(MR)和自然杀伤细胞活性(NK)进行了测定,结果显示术后3天患者细胞免疫功能明显下降,其中PHA(植物血凝素)反应性持续下降,但NK活性已有显著恢复。据此认为,创伤早期乃至伤后14天之内,细胞免疫仍处在明显受抑制状态,故易感倾向依然存在。
烧、创伤之后的免疫功能变化远不只包括以上几个方面。众所周知,机体营养状况直接关系到病人的抗病能力。我国对烧伤治疗有句古语,即“病人能吃即能活”。这已清楚说明营养支持在烧伤治疗中的地位,也说明免疫功能本来就寓于营养之中。严重烧、创伤之后,由于分解代谢亢进和能量消耗的增加,致使病人很快出现以体重下降、能量代谢异常、血浆白蛋白减少和免疫功能下降为特点的全身性消耗病症。因为这些变化进展迅速,而且容易继发感染,感染又会增加全身能量代谢反应,甚至形成所谓的低白蛋白血症一一继发感染一一为虚低白蛋白血症的链锁反应。所以有人曾把烧、创伤等危重病人的严重低白蛋白血症称为恶性营养不良(Kwashiorko)。可想而知,以加强营养方式来增强机体的抗病能力,可能比其它方法更为有效。
3.肠道菌群失调,血行扩散机会增加。自从本世纪40年代抗生素问世以来,创伤外科继发感染的病原学发生了显著变化,尤其是在烧伤外科方面,由于磺胺嘧啶银等问世对于控制烧伤创面感染应当说有了明显疗效。但是对于内源性感染,尤其是肠道菌的机会性感染其发生率却在日益上升。正常情况下肠道内厌氧菌与需氧菌之间存在着协同作用,这种协同作用大致通过以下方式来完成:1)一种细菌为另一种细菌提供适宜的生长条件,如兼性大肠杆菌与球菌可消耗局部氧,降低组织内氧化还原电势.从而有利于厌氧菌的生长。对一种细菌产生一些生长因子或营养物质供其它类型细菌生长,如肠道一些兼性菌能分泌一些特异生长因子(如维生素K)为类杆菌生长所需。对分泌一些能消弱宿主防御机能但能保存自己生长的物质,如脆弱杆菌具有超氧化物歧化酶系统,可在有氧环境下保存自己。若抗生素使用不当或宿主局部或全身防御功能下降,足以给这些就地生长的菌丛造成乘机而入的机会,引起所谓的机会性感染。
抗生素引起的肠道外感染有局部的,也有全身性的,其主要原因是治疗性或预防性抗生素的大量多日投用,体内的各处敏感菌受抑制,而未被抑制的细菌及霉菌可乘机大事繁殖。产生这种变化的主要部位仍是肠道。
引起肠道某些菌种过度生长的另一个原因是抗生素有利于耐药菌株的生长,这些耐药性微生物包括各种肠道菌、假膜胞菌和金葡菌。Burchard 等产阶析了63例肠杆菌败血症病人的致病因素,其中曾接受过抗生素治疗48例,而有42例得了头孢菌素病症。作者指出,50年代占优势引起肠杆菌属败血症的泌尿生殖系统病灶目前已不多见,而最常见的致病因素是抗生素的大量使用而造成的,其中最主要的是第一、二代头抱孢菌素。当然,严重烧创伤病人的营养不良和免疫活性受抑制也是促进细菌移行,越过肠粘膜屏障并导致败血症的主要原因。从这个意义上讲严格抗生素使用指征,防止肠杆菌属移生比不适当的抗生素治疗可能更为重要。 除严格掌握抗生素使用指征外,尽可能缩短用期,或以窄谱者为宜。
抗生素在肠道原位引起的严重感染菌是难辨梭菌 Clostridium difficilie,及梭状芽胞杆菌等,它们同属于厌氧性革兰氏阳性芽胞杆菌,都以腹泻及假膜性结肠炎为主要特征。其发病时间通常在投用抗生素时或结束抗生素治疗不久发生。虽然几乎所有抗生素均可引起此症,但与氯林可霉素、氨等青霉素及头孢菌素类的联系最多。
霉菌感染也是烧伤后经常发生的共发症,笔者曾于10年前作过报道(20),并将该病的临床特点分为三期,即局灶性感染期、系统感染期和全身播散期。导致霉菌过度生长的原因是多方面的,但广谱抗生素的长期使用是其中主要原因之一。因为大剂量广谱抗生素的使用,可直接杀灭与霉菌竞争的菌种,或间接抑制抗体形成促使霉菌生长,从而发生菌群失调,并发生肠道移居。 Marsh等(21)曾回顾了4年来外科病房中严重念珠菌感染的诊断和治疗经验,结果发现有55例发生有临床意义的念珠菌感染,其中91%的患者在感染之前用过广谱抗生素。Inoue等(22)研究了成年豚鼠烧伤后白色念珠菌自肠道移居至其它组织的变化。结果,胃内接种2~4X1010油液动物,烧伤面积达50%者有92%的动物肠系膜淋巴结内有活白色念珠菌移居,烧伤面积30%者为72%,而未烧伤者仅12.5%。然而接种小剂量(1X1010)菌液的动物,即使烧伤面积为50%,但肠系膜淋巴结及牌和肝内均无霉菌生长,表明霉菌移位还与烧伤面积和接种菌量有关。
三、胃肠道是感染性多系统脏器衰竭的“策源地”
多系统脏器衰竭(Septic multiple system organ failure)是在医学科学不断发展、进步的情况下,延长了急性危重病患者存活时间之后而出现的一种疾病过程,也是目前人们所公认的一个新的综合症。本症以往曾被命名为序贯性脏器衰竭和多器官衰竭或多脏器衰竭。因为烧创伤之后所并发的多系统脏器衰竭多以感染为特点,所以本文定名为感染性MSOF.然而MSOF的发生机理是十分复杂的,至今尚未完全揭晓,现就与肠道有关的因素作如下讨论。
1、肠道血流减少与再灌流损伤。严重烧创伤早期,由于血容量的急剧下降,胃肠道的血液灌流量也会因此而减少,而严重应激状态下所导致的交感神经兴奋性增强、儿茶酚胺释放增加以及血栓素等体液介质的共同作用又会加重上述过程。近来的研究已证实,局部或全身性血液灌注量减少常在液体复苏之后发生,症状加重,并称之为再灌流损伤(23、24,25)发生机理一般认为是组织缺血时ATP产生减少,ADP降解为次黄嘌呤增多。次黄嘌呤和黄嘌呤在黄嘌吟氧化酶的作用下发生氧化反应生成尿酸,同时也产生超氧阴离子自由基O2。黄嘌呤脱氨酶是黄嘌呤氧化酶的前体,在正常组织内含量丰富,在组织缺血时会迅速转变为黄嘌呤氧化酶。因此,缺血的组织内即有促使氧自由基生成的酶增加,又有底物次黄嘌吟的聚积,但缺氧时所生成的O2并不多。但若血流灌注一旦得到恢复,由于组织氧分压的增加为组织提供了足够的氧,会产生大量的氧自由基。这是因为黄嘌呤脱氨酶所生成的黄嘌呤氧化酶催化了缺氧时所形成的次黄嘌呤而发生以下反应:次黄嘌呤十2O2+H2O 黄嘌呤 +O2十2H+。
上式中的O2会对组织迅速产生损伤作用。除此之外,O2又能诱发Heibe-Weiss反应:O2十H2O2-O2+OH十OH-。其中羟基(OH)是氧化还原势能很高的自由基,对组织细胞的破坏力很强。因此,组织再灌流后有两个主要损伤物质,一个是O2,一个是OH。郑启昌等位对研究发现,肠道缺血时氧供应量减少,细胞能量生成障碍,其主要标志是缺血中段小肠粘膜cAMP含量明显低于对照组。缺血120分钟时电镜检查发现线粒体明显肿胀,内浆同扩张,溶酶体肿大,部分绒毛剥脱。当再灌注30分钟时,上述现象明显加重。这说明正常肠粘膜中有丰富的黄嘌呤脱氢酶,缺血时能在数分钟内受蛋白酶催化而生成黄嘌呤氧化酶,从而加速了以上两种化学反应。由此看来,对缺血性休克的治疗,只注意到恢复血容量和应用扩血管剂改善微循环功能是不够的,应当想到再灌流伤对组织的危害和自由基清除剂的应用。
2.肠道内毒素与脏器功能衰竭
感染性MSOF的绝大多数是革兰氏阴性菌感染,如绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌等。这些细 菌胞壁中的内毒素释放于血液中,可以引起严重的内毒素血症。促使细菌释放内毒素的主要因素是细菌被杀死后(如应用针对性强的抗生素),菌体溃解而释放大量内毒素(26)。可以想像,被杀死的细菌数目越多,生成的内毒素也越多,内毒素血症也越加严重。除此之外,许多革兰氏阴性杆菌在其生长过程中亦可以“出疮疹”方式持续释放内毒素。因为肠道是人体菌量最大的“储存库”,所以肠道内平时就积存有一定数量的内毒素。尤其在使用对革兰氏阴性细菌杀灭力强的抗生素时更是如此。有研究发现(14),死于脓毒症的烧伤病人有一半以上的血液中并未发现细菌,而认为是由于创面和胃肠道粘膜屏障受损而被吸收到循环中的内毒素起主要作用。内毒素不仅能直接进入血流,还能促进肠道细菌转移至肠外。根据上述现象我们把胃肠道比作MSOF的“策源地”是恰当的。内毒素进入血流后对人体所产生的损害如同细菌一样,都能产生牵一发而动全身的“多米诺”效应。据王今达(26)的研究结 果,实验动物在遭受内毒素攻击之后,可以出现下列变化。l)心、肝、肺、肾的实质细胞、间质细胞、问质血管内皮细胞、血窦内皮细胞、血小板、白细胞以及亚细胞器线粒体和溶酶体均有明显的形态结构异常。2)内源性血管活性介质血栓素(TXA2),在机体遭到内毒素攻击后,15分钟即爆发性释放,至3小时仍高于攻击前水平2倍。对生命器官酶类GOT、GPT、LDH及CPK水平明显升高。4)肝细胞线粒体能量代谢活力显著下降。5)微循环内有广泛性凝血。上述研究给我们一个良好的启示,即在使用广谱抗生素控制进行性败血症或脓毒症的同时,不可忽视菌体所释放的内毒素对机体所产生的另一种损害。否则会出现“火上加油” 的不良后果。对此,王今达提出了“菌毒并治”的新理论,并已证实了神农对号具有保护机体细胞免受内毒素毒害的作用。无疑,这一发现对烧创伤临床同样也是非常有益的。
综上所述,严重烧创伤之后胃肠道的功能变化是非常明显的,它不仅局限于肠道麻痹,肠壁水肿及病人出现腹胀、呕吐等一般表现,而是在烧伤与创伤全过程中所发生的众多并发症当中如消化道出血、营养不良、免疫低下,败血症脓毒症及多系统脏器功能衰竭等似乎起到“板机”作用。因此,我们必须对过去的观点进行重新认识,把保持良好的胃肠道功能看作是抢救严重烧、创伤不可缺少的一项重要措施。
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作者单位:济南军区烧伤中心九十一医院烧伤外科