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中国人民解放军三○四医院(100051)　　崔晓林

随着复苏技术和监测水平的提高，人们对休克的认识也进一步加深。休克被定义为氧供(DO_２)不能满足组织代谢的需要，产生足够的ATP以维持组织功能和结构的完整性^［1］，其特征是氧债、乏氧代谢和组织酸中毒。以往根据病因将休克分型(如失血性休克、创伤性休克、脓毒性休克等)的方法已不能确切地反映休克的本质，因此Fiddian-Green^［1］将休克分为失代偿性休克(Overt Uncompensated Shock)和隐性代偿性休克(Covert Compensated Shock)。失代偿性休克具有明显的临床表现，如心率增快、血压下降、面色苍白、尿量减少等，通常动脉血气有酸中毒的表现。而失代偿性休克没有以上低血容量的表现，但看似复苏“成功”的背后却隐藏着内脏器官缺血，尤其是胃肠缺血。由于不能用常规方法检测，在临床上常被忽视，而事实上，有50%的心脏手术病人^［2］、50%的ICU病人^［3］、80%的脓毒症评分大于10的病人^［4］存在胃肠缺血。换句话说，目前在临床上被认为复苏成功的病人中，有很大一部分其实没有得到彻底的复苏。既然复苏的目标是纠正组织细胞缺氧，那么我们就不应该满足于体循环稳定，而应把纠正缺血缺氧的焦点聚向胃肠道这一对缺血敏感而又可能对全身产生重大危害的内脏缺血器官。

一、胃肠缺血损伤的发生机制

　　1.胃肠道对缺血的敏感性：肠道微循环的结构具有特殊性。在肠绒毛中央微动脉和微静脉及毛细血管之间存在氧的短路交换，因此导致绒毛顶部的PO_２大大低于动脉血中的水平。^［5，6］这一现象在低灌流状态下得到放大，因为休克发生时绒毛的血流灌注时间明显延长，使动静脉短路交换增加，绒毛顶部的氧供更进一步减少^［7］。胃肠粘膜的代谢较高，对氧的需求也较肌层多，因此粘膜缺血性损害总是从表浅粘膜开始。

　　2.血流再分布：休克状态下，作为应激反应，血流重新分布，优先供应心、脑、肾等重要器官。而作为代价，内脏器官血管床收缩，血流量下降。

　　低血容量性休克如失血性休克或心源性休克发生时，随着心排量的下降，肠道血流量显著下降，并且与心排量的下降不成比例^［8，10］。肠道血流量不仅下降早，而且恢复慢，即使在心排量正常的情况下肠道仍处于缺血状态。这个现象提示肠道缺血除了血容量减少的因素外，还存在血管痉挛的机制。这种痉挛不能被a—肾上腺素阻断或肠系膜动脉去神经术所缓解，说明与神经或体液肾上腺素活力增强无关。烧伤休克早期也发现肠道血流量明显下降，即使经过复苏在血流动力学指标恢复正常后肠道血流量仍低于正常水平^{［11，12］}，但确切的机理尚不清楚。

　　肾素-血管紧张素对胃肠道血流量减少起重要作用，采用药物或外科方法阻断肾素-血管紧张素轴，会使肠系膜血管阻力降低^{［8，9，13，14］}。用血管紧张素转换酶抑制剂(teprotide)预处理或双侧肾切除均能防止心源性休克造成的胃肠粘膜损伤。近来发现烧伤大鼠伤后血浆及肠道组织ET-1均明显升高，肠道ET-1含量于伤后8小时达到峰值，而与此相反血浆NO浓度及肠组织NO含量在伤后下降^［15］。ET和NO是目前已知最强的调节血管收缩或舒张的细胞因子，ET/NO比值在烧伤后的变化提示它们可能是肠道血管痉挛的原因之一。

　　脓毒症或脓毒性休克中，肠道血流量的改变各家报道不一。在具有高动力循环特征的脓毒症病人^［16］或动物实验^{［17，18］}中肠道血流量非但不减少，反而有所增加。但肠道血流量正常时也可能存在组织缺氧，因为一方面胃肠道组织代谢率增高，对氧的需求量增大，另一方面组织细胞对氧的摄取率同时下降^［19］。在内毒素休克的动物模型中，肠道血流量显著下降^{［20，24］}，其机理可能是：花生四烯酸代谢产物(前列腺素、TXA_２、白细胞素等)参与调节肠道血流量的变化。因为用环氧化酶抑制剂布洛芬或meclofenamate预处理，可防止内毒素诱发产生前列环素^［23］，不仅提高心排量及平均动脉压，而且显著改善肠道血流量。

　　除了骨骼肌中的氧肌球素外，细胞并不贮存氧，因此细胞的氧代谢依赖血流不间断的供氧。当肠道DO_２下降，可通过提高氧提取率进行代偿，维持VO_２不变；但当DO_２低于临界值(DO_２crit)，超出其代偿能力时，VO_２与DO_２呈依赖关系，这一现象是组织缺氧的标志，而在细胞水平，这时细胞内PO_２降到了不能维持线粒体呼吸的水平。细胞色素系统对氧的亲和力很强，但当PO_２低于某一水平(＜0.13KPa)，就会对线粒体呼吸造成不可逆的损伤，导致ATP的合成减少，造成Ca^2＋内流和细胞酸中毒，最终导致细胞死亡。

　　3.再灌注损伤：胃肠道上皮细胞及内皮细胞含有大量的黄嘌呤氧化酶^［25］，正常情况下以黄嘌呤脱氢酶的形式存在。^［26］经过不可逆的蛋白水解或可逆的氧化巯基等方式转化成黄嘌呤氧化酶，后者催化次黄嘌呤转化成黄嘌呤，黄嘌呤转化成尿酸。两个过程均产生过氧化氢和超氧离子。氧自由基通过一系列机制使组织或细胞受到损害：氧化蛋白中的巯基；使酶或膜转输蛋白失活；使膜膦脂中不饱和键过氧化；破坏DNA；使ATP的合成受阻。氧自由基还促进中性粒细胞粘附，引起更进一步的损伤^{［27，28］}。

　　胃肠粘膜损伤不仅发生在缺血阶段，更主要在恢复灌注之后^［29］。在缺血阶段，大量细胞储存的ATP被逐步水解成5′-二磷酸腺苷、单磷酸腺苷、腺苷，而后者可被转化为次黄嘌呤，因此细胞内黄嘌呤氧化酶的底物浓度增加^［30］。缺血也同时促进黄嘌呤脱氢酶通过蛋白水解或组织胺途径转化为黄嘌呤氧化酶。在再灌注过程中，随着缺氧条件的改善，通过上述两个反应过程产生大量的氧自由基。

　　大量实验支持这一学说：采用黄嘌呤氧化酶抑制剂(allopurinol, oxypurinol)不仅能减轻缺血再灌注动物模型的粘膜损伤^［31-34］，而且还有效地防止了细菌移位^{［35，36］}。相反，将黄嘌呤氧化酶灌注肠系膜动脉，可造成肠道血管通透性增加等类似缺血再灌注损伤的改变^［37］。

　　脂类介质及Cytokines在休克，尤其是内毒素或脓毒性休克中，对胃肠道粘膜损伤起着重要的作用。血小板活化因子PAF是一种具有广泛生物学活性的磷脂类介质，由多种细胞产生。其不仅在内毒素休克^［38］或创伤性休克^［39］的动物模型中，而且在脓毒症病人中^［40］也有升高。PAF引起胃肠粘膜损伤的证据有：a)静脉注射LPS引起小肠粘膜上皮坏死；b)用PAF受体拮抗剂预处理可阻止这一现象；c)LPS增加小肠释放PAF；d)静脉注射外源性PAF可造成肠道与LPS相同的坏死病变；e)LPS和PAF小剂量同时给予，对造成粘膜损害有协同作用。给大鼠注射外源性重组TNF也可造成肠道上皮坏死，但可通过用PAF拮抗剂预处理来防止。这提示TNF与LPS一样，也是通过PAF对肠道造成损害。

　　膦脂酶A_２（PLA_２)活化，细胞内Ca^2＋浓度增高在休克所致肠道粘膜损伤中起重要作用。例如，在肠系膜动脉夹闭所致的肠道损伤^［41］中PLA_２活性增加。在脓毒症病人中也发现血清PLA_２浓度升高，并且与循环衰竭的时间和程度相关^［42］。PLA_２也是炎症反应的一部分，能被炎性介质、激素等^{［43，44］}激活。应用PLA_２抑制剂或Ca^2＋通道阻滞剂^{［41，44，45］}可减轻休克所致的肠道损伤及细菌移位。

　　胃肠道的基本功能是消化和吸收，因而与此相适应有许多具有强烈腐蚀性的物质分泌入腔内，包括胆盐、盐酸、细菌毒素、蛋白酶、及其它消化酶等。一旦粘膜屏障受损，这些物质就会对胃肠粘膜造成损害。

二、胃肠缺血对全身的影响

　　以往对以胃肠粘膜坏死为特征的临床型胃肠损伤比较重视，但其在胃肠缺血中占的比例只占少数，而占绝大多数的亚临床型的胃肠损伤则被忽视。休克病人复苏后，如果有粘膜组织内酸中毒，那么即使其血流动力学稳定，也被视为隐性代偿性休克。如果不能得到及时的纠正，就会由亚临床型发展成临床型，如应激性溃疡或缺血性结肠炎。胃肠道粘膜的损伤会引起肠道通透性增加、肠道细菌和毒素移位、释放大量炎性介质等，其结果可能导致脓毒症、远隔器官损伤，最终导致MSOF。因此胃肠道被称为MSOF的始动部位^［46］。Ivatury^［47］等调查了21例创伤性休克病人，根据入院后24小时内pHi是否达到7.30以上分为两组，而两组之间具有相同的创伤评分、动脉血乳酸和碱缺失浓度。10例病人pHi达到7.30以上，其中死亡仅1例，而另外一组病人中有5例死亡，8例发生MODS的病人中有6例早期pHi低于7.30。

　　正常情况下，肠道粘膜有选择地阻止直径大于0.4nm的水溶性非极性化合物通过，因此这类物质常被用来评价肠道通透性。包括鼠李戊醛糖、菊糖、51CrEDTA、乳果糖、同位素标记的白蛋白等。在病理状态下，这些大分子物质主要通过细胞旁紧密相接，也可能通过异常的细胞膜或膜通道进入粘膜。

　　肠粘膜受损最早的表现就是通透性增加。Deitch EA^［48］发现在15例平均TBSA仅20%的烧伤病人中，伤后24小时肠道通透性就显著增加，表现在对乳果糖的吸收比对照增加4倍，而乳果糖/甘露醇之比增加3倍以上。而且这些病人血流动力学均表现稳定，说明早期缺血性损害不仅发生早，而且隐匿性强。肠道通透性的增加为肠腔内毒素及其它毒素吸收入血提供了机会^［49］，也是肠道细菌移位^{［50，51］}的病理基础。

　　细菌移位即细菌通过大体完整的粘膜上皮，从肠腔进入肠系膜淋巴结肝脏，脾脏，肺脏或血液。防止细菌移位的屏障由以下几部分构成：a)肠道连续的粘膜上皮构成的机械屏障；b)由肠道淋巴样组织细胞网提供的细胞及体液免疫系统；c)正常的、大量的肠道厌氧菌群，防止致病微生物的过度增生及在肠道粘膜的定植。这几部分相辅相承，共同构成一道屏障，其中任何一部分或几部分受到破坏就会造成细菌部位。各种类型的休克都可能发生细菌移位，如烧伤^［52-55］、失血性休克^［56］、创伤性休克^［57］等。Morris^［54］在羊烧伤模型(40%TBSA)中，观察到伤后经过复苏，动物血流动力学指标基本稳定，但肠系膜上动脉血流量很快下降，并于伤后2小时降至谷值，同时伴有细菌移位。

　　值得重视的是内毒素的移位比细菌移位更早，可直接通过门静脉进入体循环^{［58，59］}。内毒素可活化补体和纤溶系统，作用于单核巨噬细胞系统，使炎症细胞活化，释放氧自由基、前列腺素及多种细胞因子(如TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等)；并能损伤内皮细胞，产生细胞毒效应和全身代谢率乱，形成脓毒症级联反应(Sepsis Cascade)。^［60］由于内毒素具有广泛的生物学效应，MSOF发病过程中出现的过度炎症、高代谢、免疫功能异常、血流动力学紊乱和器官功能损害均可由内毒素直接和/或间接引起。因而可以说，内毒素是联系休克、脓毒症和MSOF的重要纽带。

三、休克复苏的评价与胃肠缺血的监测

　　进入80年代以来，在血流动力学监测的基础上，提出了使氧耗(VO_２)脱离氧供(DO_２依赖和使动脉血乳酸恢复正常的复苏标准，从而走出了“循环稳定”的圈子，将着眼点放到了纠正组织细胞缺氧上。

DO₂(ml/min)＝1．34×SaO_２×CO×10VO_２(ml／min)＝1．34×Hb×(SaO_２－SvO_２)×CO×10

如果DO_２下降至某一临界点以下，VO_２不再维持稳定，而是随DO_２变化而变化，同时伴有动脉高乳酸血症，称为DO_２－VO_２依赖现象。此时VO_２仅表示实际氧利用而非真正反映氧需求，因此复苏的目标就是使二者脱离依赖关系。但也有许多作者对其作为复苏目标的可靠性提出了质疑^{［47，61，62］}，理由是：a)大体氧供和氧耗的改善不能反映内脏血流量下降，组织缺氧。有的病人即使达到了这一标准，还存在胃肠组织酸中毒。b)由于采取增加DO_２的方法不同，病人代谢状况不同，对评价结果造成困难。c)计算值与实测值有较大误差。d)动脉血乳酸浓度与肝脏功能，内脏血流量等有关，在严重低灌流状态下不能反映内脏缺血。

　　用激光血流计或放射微球法测量肠道血流量已广泛用于动物实验中，但并不适用于临床病人。另一条有价值的途径是监测粘膜pH或H^＋浓度。尽管乳酸浓度增高被认为是缺血时组织酸中毒的反映，但也有资料^{［63，64］}显示，细胞内缺氧时大量磷酸核苷的水解是细胞内H^＋积聚的主要原因，检测组织pH与组织ATP水平有很好的相关性。因此测定粘膜组织pH可以间接估计血流灌注是否足以维持细胞内正常的ATP水平。

　　用微电极直接检测粘膜内pH不适用于临床，而间接法(Tonometry)则不仅在实验室，也在临床被广泛采用^{［2，4，65，68］}。张力测定法是由Fiddian-Green^［69］等首先用于测定胃肠道粘膜组织内pH(pHi)。该方法建立在以下理论依据之上：1.粘膜组织间液的HCO_３与动脉血的相等；2.CO_２具有强大的弥散能力，故粘膜组织内PCO_２与胃腔内PCO_２，进而又与半透膜囊内PCO_２在经过校正后也是基本相等的，这样即可利用Henderson Hasselbach公式计算出PHi。

pHi＝6．1＋log(HCO3/PCO2×0.03)

pHi测定是一项侵入性很小的技术，敏感性好，能在动脉血压、尿量、甚至显微镜下都正常时，反映出胃肠粘膜的缺血状态^［70］。pHi的下降表示DO_２不足和厌氧代谢的存在，也与肠道血流量下降^{［47，61］}、肠道通透性增加及肠道微生物和毒素移位等密切相关^{［71，72］}。pHi还与肝静脉血SPO_２、PO_２、及乳酸浓度有很好的相关性^［73］，而且与其它监测指标相比更及时可靠，因此已被认为是评价休克复苏的金指标^{［47，61，62，72］}。不仅如此，pHi测定还为危重病人的监测提供了有价值的手段，由于与重症病人的并发症^{［2，75，76］}和病死率有关^{［2，66，74］}，可能对重症病人的预后具有预警意义。Gys^［4］等的研究显示59例外科ICU病人中pHi小于7.32者死亡率高达37%，而pHi大于7.32者无一死亡。

　　Antonsson^［78］曾将直接微电极与间接pHi法在休克动物模型中进行比较，发现在健康动物及内毒素休克模型中二者有很好的一致性，但在肠系膜上动脉阻塞模型中，由于严重的低灌流使粘膜组织间的HCO_３可能较动脉血中低，因而使pHi计算值偏高。另外胰液返流时，由于HCO_３与胃酸中和产生过多的CO_２可能使pHi的计算值偏低，因而有作者建议采用H_２受体拮抗剂来避免误差。因此尽管pHi测定在指导复苏和评价预后上业已比其它指标更为满意的结果，但毕竟是间接技术，受影响因素较多，需要今后不断地完善。

四、胃肠缺血的防治

　　胃肠道粘膜缺血的特点是发生早，恢复慢，即使是短暂的DO_２下降，也会引起表浅粘膜的损伤，但通常需要数天或数周的时间才能恢复。因此对胃肠缺血的防治一定要尽早进行，目前对胃肠缺血的防治措施很多，但大致可分为以下几类：

　　1.改善胃肠道血流量：首先应迅速纠正低血容量，维持体循环稳定，以保证对内脏器官特别是胃肠道充足的氧供(DO_２)，使DO_２与VO_２脱离依赖关系。体循环血流动力学指标恢复正常并不意味着胃肠道血流量也已恢复，实际上此时胃肠道很可能处于低灌流状态，因此如何在恢复血容量的同时尽快解除胃肠道血管痉挛是我们应该努力解决的问题。小剂量多巴胺(6ug/kg/min)^［79］可以改善肝脏血流量，部分恢复pHi，由于这一特点，常被用于改善脓毒症病人的内脏器官灌注。但其扩张血官的作用不能持久，一旦停药，作用就会消失，而且还会增加组织代谢率和氧耗量，这对缺氧组织不利^［80］。PGI_２^［81］及血管紧张素转换酶抑制剂^［82］也对增加胃肠血流量有一定的作用。采用免疫组化方法发现无论在动物^［83］还是人类^［84］消化道各层，都有丰富的NO合成酶存在。由结构型NOS(constitutive No systhase)合成的NO在调节胃肠道血管舒张、神经调节及胃肠动力等方面起重要作用^［85］。应用NOS抑制剂可增加微血管通透性，引起肠道粘膜损伤^{［86，87］}，而内源性NO却对胃肠道损伤的保护作用，因此NO供体^［88-90］对胃肠缺血的治疗具有良好的前景。

　　2.减轻再灌注损伤：缺血后再灌注损伤的因素非常复杂，如氧自由基、PLA_２、内毒素、TXB_２、蛋白酶、溶酶体酶等都在再灌注时对胃肠道组织起损伤作用。针对性地应用拮抗剂对胃肠道有一定的保护作用，如自由基清除剂SOD^［91］、黄嘌呤氧化酶抑制剂^［92］、PLA_２抑制剂^[45]等。但我们不可能针对每一种损伤因素都采用抑制剂来治疗，因此从临床治疗的角度还是应该以防为主，从改善缺血状况入手。

　　3.注重细胞保护：休克缺血对细胞及细胞膜功能产生一系列渐进性的损害：膜转输和电位差减小，Na^＋内流，K^＋外流；Na^＋-K^＋ATP酶被激活，ATP利用增加，乳酸堆积致细胞内酸中毒。能量产生减少，cAMP水平下降，Ca^2＋调节障碍，胞核功能及蛋白合成受抑。细胞水肿，最终溶酶体破裂，线粒体破坏，细胞死亡。^［93］为了保护细胞功能，除了液体扩容和血管活性药物等常用的方法外，还可采取一些其它的细胞保护措施，如给予能量代谢底物(1，6-二磷酸果糖)、调节渗透压(高渗糖)、稳膜药物及能量合剂等。休克从某种意义上说，是细胞能量代谢危机(energy crisis)。而提供能量代谢底物可能存在以下障碍：1)由于血流量下降，可能没有足够的底物到达靶组织或细胞。2)休克时底物代谢率下降。因此在血流量恢复之前，依靠增加底物供应来纠正细胞代谢和功能障碍是不可能的。而相比之下，直接提供能量(ATP)由于不必经过糖原分解途径和三梭酸循环，对缺血细胞可能更直接有效。ATP-MgCl_２已被广泛用于各种休克缺血的治疗，如失血性休克^［94］，烧伤^［95］，内毒素休克^［96］，肠缺血^［97］等。其不仅能提高细胞内ATP水平^［19］，还能显著增加内脏血流量，是一个强大的血管扩张剂。但由于有强烈的扩血管作用，临床应用时很难掌握剂量，需要严密监测血流动力学变化。

　　胃肠道血流量恢复较慢，如果仅靠血管扩张剂来纠正细胞缺氧，则往往会使缺氧细胞产生不可逆的损伤，而在血流灌注恢复之前，直接纠正细胞缺氧不失为一条捷径，也体出了细胞保护的精髓。Snute^［66］等在肠系膜上动脉夹闭的大鼠模型中，采用肠道直接供氧，显著降低动物死亡率并减轻了肠道粘膜损伤。采用携氧物质灌注胃肠道^［67］也取得了相似的结果，说明氧气的弥散能力强，也能被胃肠粘膜吸收，但其在临床治疗中的作用还需要进一步验证。

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［编者注］本文所附参考文献97篇，因篇幅所限，仅登39篇，若读者需要查阅，请与编辑部联系。