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PRESENT STATUS OF THE RESEARCH OF POST-BURN CELL IMMUNO-SUPPRESSION MECHANISM

谢有富 马恩庆

（内容摘要）烧伤后细胞免疫抑制的机理是烧伤医学中活跃而重要的课题，但机理至今仍不清楚，概括起来与下达四个方面有关：1，烧伤后抑制性T细胞被激活或／和辅助T细胞受抑制。2，烧伤血浆中存在免疫抑制因子，如烧伤毒素、代谢产物等。3，白细胞介素和白细胞介素2等生物活性介质的代谢失调和功能障碍。4，氧自由基和脂质过氧化反应参与了烧伤后细胞免疫抑制活动。

近来，烧伤免疫抑制机理研究集中在确定免疫反应成份的变化及它们之间的联系方面，以揭示烧伤免疫反应的起始因子和发展规律。作者认为氧自由基和脂质过氧化反应可能是有研究前途的烧伤后免疫反应的启动因子。

近年来烧伤治疗有较大进展，但大面积烧伤死亡率仍较高，伤后创面感染致败血症是死亡的主要原因之一。国内外报告为 50～75％[1]。烧伤后机体与外界的天然屏障遭破坏，病菌易侵入机体，而且体内免疫功能受抑制，尤以细胞免疫抑制最为明显，导致机体易感性增加。有关烧伤后细胞免疫抑制机理的研究一直是烧伤领域的活跃课题，成果较多，但细胞免疫抑制的机制至今尚不完全清楚，本文就此做一概述。

抑制细胞

大量资料证明抑制细胞参与了烧伤免疫抑制的形成（2）。1979年Miller和Baker[3]观察到淋巴细胞对PHA反应低下的烧伤患者，其单个核细胞对正常同种淋巴细胞混合培养反应（MLR）具有抑制作用，认为伤后免疫功能抑制至少部分是由于抑制细胞（Ts）之故。Keane等[4]也发现烧伤及多处创伤患者的淋巴细胞与正常淋巴细胞一同孵育时能抑制后者对PHA的正常反应，证实伤后有Ts的出现和活化。Mclwine[5]曾用单克隆抗体进行T细胞亚群的分型，Ts是OKT4阳性细胞，Th为OKT4阳性细胞。除Ts之外，巨噬细胞也具有抑制性的亚群，其作用与分泌PGE2有关。Ninnemann（16）报道血浆Borne因子和特种B淋巴细胞亚群参与了抑制细胞的产生。但亦有认为烧伤后细胞免疫抑制是辅助T细胞的数量减少和功能障碍所致。O’Mahony[7]用OKT单克隆抗体检测病人T细胞，结果伤后总T细胞OKT3数下降，其中人（OKT4）下降明显，可持续50天，而Ts（OKT8）只有短暂的下降，表明在CMI抑制中主要是Th的损害。Wood[8]对大面积烧伤的研究显示：不但存在Th数量的减少，而且Th释放IL一2的量显著减少。此外，Ferraya[9]还在烧伤病人（尤以大面积）血清中发现了一种抑制Th表面IL—2受体表达的因子，能封闭IL—2对Th的促进作用。总之，烧伤后是抑制性细胞的增多或功能增强还是辅助性细胞的减少或功能减弱，目前观点尚不一致，至于变化机制更有待于探讨。

血清抑制因子

早在70年代初期就有作者提出烧伤后患者血清中出现能抑制正常淋巴细胞转化的因子和能抑制细胞生长具有细胞毒作用的因子。烧伤血清能在体外抑制正常人淋巴细胞对有丝分裂原的反应以及对同种淋巴细胞混合培养的反应。换血疗法可以改善烧伤病人淋巴，并造成81％的死亡率。 Hansbrough等（15）报告将小鼠的烧伤皮肤移植给正常小鼠可导致后者免疫功能的抑制，使其对二硝基氟苯（DNFB）致敏的迟发型超敏反应减弱。但Hansbrough[15]最近发现给正常小鼠移植其它材料（如纱布）能引起移植烧伤皮肤同样的免疫抑制，并认为烧伤局部的强烈炎症反应在严重烧伤的持久免疫抑制中起主要作用。不过，有作者认为血清抑制因子是机体原来就有的一些代谢产物，有很多具有免疫抑制作用，尤其是前列腺素中的PGEZ，它可激活Ts，进一步发挥其免疫抑制作用[16]。现已知烧伤后血中PGE2水平有明显增高。花生四烯酸的另一代谢产物白三烯（Leukotriene LT）中的TB4也具有较强的抑制活性。最近有人报告体外CIg的降解片段具有抑制活性的降解肽能抑制淋巴细胞混合培养反应，而且还能激活Ts[17]现在对血清中存在抑制因子不再怀疑，但对其来源和性质则未取得结论性的意见。有人认为抑制活性物质存在于低分子量组分内，分子量介于3～10KD（16.18）亦有人认为血清抑制因子包括多种组分，其分子量有大有小，至于其性质，一般认为是蛋白质或肽类。但冯世杰等[19]发现具有抑制活性的组分在血清的球蛋白内，而杨伟忠等[20]发现主要在白蛋白的非糖蛋质部分中。

生物活性介质

白细胞介素2（IL-2)是一种淋巴细胞生长因子，主要由T辅助细胞（OKT4）产生，它除了能在体外维持T细胞长期增殖与分化外，还具有增强NK细胞的杀伤活性及促进B细胞分化与增殖的能力，诱导LAK细胞的产生等重要的生物学作用，它与T细胞膜表面的IL—2R相结合具有活化淋巴细胞的功能。实验与临床研究表明，烧伤后 IL—2的产生和活性均受到抑制[8.21.22.23].Wood[24]推测烧伤后IL—2减少是烧伤免疫抑制的重要原因，并发现烧伤后IL—2产生不足，导致Th减少，引起烧伤病人缺乏持久的抗体反应Teodorczy[21][25]观察到烧伤病人在住院期间IL—2一直减少，但存活者IL—2逐渐上升，而死亡病人的IL—2降低到不能探测，淋巴细胞膜表面的IL—2R表达情况亦一样，这些变化与淋巴细胞的绝对数无关；后来发现烧伤病人IL—2能反馈调节IL—2R的表达，但这些IL—2R为低亲合力的非功能受体，从而推测烧伤影响高亲和力的IL—2R的表达。Jira[26]利用人类重组IL—2研究发现，烧伤后不仅IL—2产生减少，而且IL—2活性也降低，外源性IL—2不能改善烧伤后免疫功能。G8dd[27]报告烧伤血清能抑制正常淋巴细胞膜表达抗体，重组IL—2并不增加表面受体的表达，亦不能改善增殖反应，说明烧伤后存在 IL—2R的功能障碍。近来，Teodorczy （28)研究发现，烧伤病人淋巴细胞膜表面IL—2R表达减少，但血清中IL—2R的浓度却明显升高，认为血清中Tac可能是一种可溶性免疫抑制介质。PGE2是烧伤后免疫调节中的重要因子，烧伤血清中PGE2增高，PGE2在体外能抑制T淋巴细胞的功能，包括抑制IL—2的产生和对IL—2的反应， 同时，高水平的PG马诱发Ts的产生。Kun-kel[22]研究证实，PGE2能抑制激活的巨噬细胞产生 IL—l。Freemah（29）利用抗PGE抗体阻断PGE的产生或中和PGE能预防烧伤后免疫抑制。烧伤后IL—l产生减少也是CMI损害的原因之一。

氧自由墓及脂质过氧化反应（LPO）

自由基是具有不配对电子的分子、原子、离子和原子团，具有很高的活性，能作用于质膜上多价不饱和脂肪酸，诱发脂质过氧化反应，对细胞造成损害。烧伤后自由基产生过多，清除能力下降，诱发体内脂质过氧化反应。动物研究表明伤后一小时体内发生了脂质过氧化反应，2—3天达最高峰，可持续7天以上[30]。临床证实，伤后15天内血浆LPO含量明显增多，尤以伤后10天最明显（31〕。氧自由基诱发的脂质过氧化反应参与了烧伤后的病理改变，包括水肿的形成。有人认为脂质过氧化反应就是“烧伤毒素”（22）。近年来，自由基及脂质过氧化反应对免疫作用的影响已引起重视。自由基对DNA的损害可使淋巴细胞失去功能。Freed等（33）体外试验结果示H2O2能阻滞人类T淋巴细胞对有丝分裂原的早期反应。Lipsky（34)发现H2O2能抑制T淋巴细胞的增殖反应。VitE可改善烧伤后细胞免疫功能（35）。实验表明烧伤局部的炎症反应导致系统的免疫功能障碍可能与炎症过程中释放自由基有关[15]。细菌内毒素抑制机体免疫功能亦可能是通过诱发脂质过氧化反应所致[36]，单纯失血亦造成细胞免疫功能障碍[37]，以上均支持氧自由基具有抑制细胞免疫的观点。另外， LP。可以共价结合膜上的酶和受体，改变膜结构、功能和抗原性，影响免疫调节[38]。而自由基则可破坏跨膜Ca+浓度差，由于Ca+是细胞内重委的第二信使，是IL－2产生和分泌的重要递质，所以，自由基可能妨碍IL—2的正常代谢。有报告细胞内过氧化作用产生的自由基参与甚至决定了基因调节[39]。 CAT能恢复淋巴细胞的IL—ZR的表达及其增殖反应，r－干扰素与CAT有协同作用（34、40）。 IL—2R是一种糖蛋白，是自由基和LPO作用的靶物，烧伤后细胞膜IL-2R表达减少，血清中IL－2R增多，可能与自由基或和LPO作用有关。另外，自由基还通过影响PGE间接发挥其免疫抑制作用。

总之，最近的研究集中于确定烧伤后机体免疫反应成分的变化以及不同成分问的相互联系[41]。揭示烧伤后免疫抑制的启动因素及变化规律，为临床烧伤免疫治疗提供依据，以期进一步防治烧伤感染，降低死亡率。

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作者单位：湖南医科大学第一附属医院