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THE ROLE OF PHOSPHOLIPASE A2 IN THE PATHOGENESIS OF POSTBURN MULTIPLE SYSTEM ORGAN FAILURE

湖南医科大学附属湘雅供医院 罗剑 马恩庆

[内容摘要] 磷脂酶A2（PLA2）是血小权活化因子、自二烯和前列腺素类合成的关键酶。并与脂质过氧化反应有关。在缺氧、缺血、休克呐毒素入便等状态下，PLA2被激活，通过PLA2直接作用及其产物的间接作用，导致组织器官损伤。PLA2与多系统辞官功能衰竭具有密切关系，可能作为炎症反应的核心酶参与了创伤或烧伤后多系统器官功能衰竭的发病过程，抑制PLA2活性可能对多系统辞官功能衰竭具有防治作用。

多系统器官功能衰竭（MSOF）又称序贯性多系统衰竭或多器官衰竭（MOF），是七十年代医学领域提出的一个新概念[1，2]，它指的是对维持生命有重要作用的肝肾心肺腑等器官同时或相继受损而引起的急性严重功能衰竭的病理状态[3]。 MSOF死亡率高，预后甚差。烧伤后并发MSOF是目前烧伤的重要死亡原因，烧伤后并发MSOF的病死率高达70-100％[4］．但MSOF的发病机制目前尚不完全清楚。有人认为，MSOF的主要特征是“全身性炎症介质大量释放而引起的全身性炎症”[5]，近年来国内外对炎症介质在MSOF发病机制中的作用进行了 广泛研究。磷脂酶A2（PLA2）是炎症反应的核心酶之一，是一些炎症介质合成的关键酶，它能够水解膜磷脂，其水解产物中的溶血卵磷脂（LPC）和花生四烯酸（AA）是合成花生酸类（Ejcosanoid）和血小板活化因子（PAF）等炎症介质的底物。PLA2是这些炎症介质合成过程中的限速酶[6]。由于PLA2及其代谢产物都具有广泛的生物活性作用，因而有人提出PLA2可能作为炎症反应的核心酶参与了烧伤或创伤后MSOF的病理过程[2]。本文就PLA2与MSOF的关系做一概述。

PLA2的生物学

来源与分类PLA2在自然界存在极为广泛，几乎存在于所有研究过的动物细胞内[8]。哺乳动物体内的PLA2可分为水溶性和脂溶性两类。水溶性PLA2主要来源于活化的炎症细胞和一些内分泌腺体，脂溶性PLA2主要指膜耦联性PLA2，存在于各种细胞的生物膜上[8]。纯PLA2分子量多在12— 15kDa之间。PLA2对酸、热具有较强的稳定性，绝大多数PLA2以Ca++为辅基，在中性功础性条件下活性最高[6]。

活性调节 正常条件下机体存在着PLA2活性调节机制。胰蛋白酶、Ca++浓度、CAMP、蛋白激酶C、Lipocortin、乌背酸调节蛋白等都对于PLA2活性具有调节作用[6]。

能使组织和体液中PLA2活性升高的因素很多，包括IL—1、PAF、缓激肽、氧自由基、弹性蛋白酶、血管加压素、内毒素和肿瘤坏死因子（TNF）等[6，10]。这些因素可通过两条途径激活PLA2：一是受体与GTP结合蛋白结合，二是开放Ca++通道Ca++内流或释放贮存Ca++，使胞浆Ca++浓度增加[10] 。

PLA2抑制剂种类繁多，作用环节复杂。有的作用于酶—底物表面影响酶与底物的结合，有的影响 Ca++浓度，有的直接抑制酶的活性，有的作用机制为不清楚。文献常见的PLA2抑制剂有：[6，8，10]抗疟药（氯喹、阿的平），局麻药（普鲁卡因、利多卡因），抗精神病药（氯丙嗪），抗生素（链霉素庆大霉素）、非激素类抗炎药（消炎痛）、影响Ca++浓度的药物（如 EDTA、戊脉安）、还有 Vit E、COP一胆碱等。糖皮质激素能诱导PLA2抑制蛋白Lipocortin的合成，也有PLA2抑制作用。

灭活与清除PLA2的清除过程目前仍不清楚。由于肾脏是分子量＜25KDa的肽类物质的主要代谢场所，而血循环中PLA2分子量多在14KDa左右。因而肾脏可能对血循环中的PLA2具有清除作用。肾功能减退可导致血清PLA2水平升高[11,12]。Murakami等[13]的实验表明、血小板释放的PLA2在体内的半衰期少于30秒，可能被内皮细胞表面的硫酸乙酸肝素（一种氨基葡聚精）迅速吸收，大部分被肝脏摄取代谢成酸溶性物质。Vadas等[14]的研究发现在感染性休克患者恢复期，血循环中可溶性PLA2的半衰期为32小时，当天的PLA2水平约为前一天的77％。如果PLA2实际水平与预期的相差太远，则可能是感染复发的征兆。

PLA2参与器官损伤的机制

（一）直接作用

在体外培养细胞[15，16]离体器官[17]和整体动物水平[18]都可观察到PLA2的直接损伤作用。可溶性的 PLA2能分解膜磷脂、破坏细胞膜；膜结合型PLA2可损伤细胞器、致溶酶体、线粒体崩解，甚至破坏核酸。目前研究主要集中于PLA2对生物膜的损伤。PLA2的最适底物磷脂，是膜结构的骨架，参与调节酶活性、膜通透性和激素的激活，对维持膜的结构与功能。维持细胞活性具有重要作用。PLA2对膜磷脂的水解势必影响膜的结构与功能，影响膜酶的活性和膜受体的表达，从而影响细胞的活性[19]。内膜系统尤其是线粒体膜也是PLA2作用的场所，线粒体膜损伤引发的线粒体功能障碍是造成细胞损伤的重要机制，是MSOF发生的基础。PLA2能直接损伤NADH辅酶 还原酶上的电子传递键，降低 Fl一ATP酶和ADP—ATP转换酶的活性，增加线粒体股对H+的通造性[20]。线粒体膜的破坏导致细 。胞能量代谢障碍，ATP产生减少，影响细胞的正常功能和损伤后的修复过程。

（二）通过其他介质间接作用

PLA2初级代谢产物PLA2水解膜磷脂生成的初级产物AA、LPC都是股活性物质，对膜具有垢性破坏作用，能直接引起膜溶解、抑制ADP与ATP在线粒体股动交换过程、降低 Na+一 K+一 ATP酶的活性，破坏细胞的骨架结构。LPC可引起心肌细胞Purkinje纤维的电生理改变。诱发心律失常[9]，能损伤小肠粘膜，增加缺血小肠粘膜的通造性[21]。AA能直接损害细胞能量代谢过程[22]，能趋化白细胞，激发花生酸类介质的释放，增加血脑屏障的组造性，诱发脑水肿[23]。

PLA2次级产物LPC、AA可被进一步代谢成为花生酸类和PAF．我们称之为PLA。次级代谢产物，花生酸类包括前列腺素、白二烯和血栓东等。PLA2造成的豚鼠肺损伤可被消炎痛（环氧化酶抑制剂）、WEB2086（PAF拮抗剂）和 ICIl98， 615（LID4受体桔抗剂）所减轻。表明花生欧类和PAF参与了PLA2介导的肺损伤[18]。

（1）前列腺素 前列腺素种类繁多，作用复杂，对器官具有损伤和保护两种相反的作用。其中PGE2在MSOF中的作用尤为引人注目。动物实验和临床研究都表明MSOF组血浆PGE。含量显著高于非MSOF组[24，25]。PGE2分泌过多可引起机体的免疫抑制：（1）Ta活性升高；（2）Th产生IL—2 减少；（3）单核细胞分泌IL—1增加，刺激分解代谢加速；（4）纤维蛋白原激活因子分泌减少、单核细胞抗原表达能力降低。这可能是导致感染扩散与失控、代谢亢进与能量缺乏，形成MSOF的诱因之一。

（2）白三烯 白三烯能促进平滑肌收缩、增加血管通透性，对中性粒细胞产生活化及趋化作用[26]，从而引起心血管动力学紊乱，组织缺血水肿，这些变化是MSOF重要的病理改变，是白三烯致器官功能损伤的共同基础。白三烯能降低冠脉血流量，抑制心肌收缩性，促进心功雄衰竭的发生[27]，也是心肌缺血损伤的重要介质[28]；能收缩肺血管，增加肺血管通造性，引起气道阻力增加，气体交换障碍；动水肿，肺顺应性降低，促进ARDS的发生发展[27，29，30]；能增加血脑屏障的通透性，引起脑水肿22，23，31]；可收缩胃肠粘膜血管，引起粘膜缺血，诱发溃疡形成[32]；还是急性肝损伤的重要介质[33]。

（3）血栓素（TXA2）和前双环素（PGI2）平衡失调正常情况下，TXA2和PGI。处于动态平衡状态，二者平衡失调可引起脏器损害导致MSOF的发生。临床研究表明，烧伤后血浆内TXB2，6—Keto一 PGFl2。含量均升高，升高的幅度，MSOF组校非MSOF组显著，TXB2较6—Keto—PGF12显著，MSOF组TXB2／6—Keto—PGF12值显著高于非MSOF组［25、34、35]。发生功能衰竭的心肺肾组织TXB2含量明显高于“正常”功能脏器组织，功能衰竭的肺组织中TXB2／6—Keto—PGFl：值明显高于“正常” 肺组织[35]。TXA2/PGI2失衡引起MSOF的主要途径有：（1）细胞破坏和膜去稳定作用；（2）使微聚物增多和血栓形成，阻塞微血管，加重血液动力学和流变学紊乱。微聚物又可释放一系列炎症介质，增加血管通造性、损伤组织细胞。（3）TXA2使血管支气管平滑肌强力收缩。（4）加重了缺血组织的再灌流损伤。

（4）血小板活化因子．许多临床病理过程可引起PAF的产生和释放，会身性的PAF释放可引起MSOF许多特征性的损伤，使用PAF拮抗剂可减轻这些损伤[36]。PAF可趋化中性粒细胞，导致毒性介质释放，损伤肺内皮细胞。是内毒素致肺损伤的重要介质[37、38]。肾动脉注射PAF可引起骨动脉收缩、肾血流减少，尿销降低，尿量减少，肾间质水肿[39]；PAF可引起以水肿，充血、出血和白细胞浸润为特征的严重胃溃疡和小肠坏死[40、41]；PAF可引起神经细胞损伤、破坏血脑屏障，促进脑水肿形成[42]； PAF可收缩冠脉、减少冠脉血流量，降低心肌收缩性，导致心力衰竭[43]。因此，PAF被认为是MSOF发生发展过程中的关键介质之一[36]。

（三）炎症细胞在PLA2政脏器损害中的作用

炎症反应是MSOF的重要特征和发病机制之一[5]。从细胞水平看，MSOF发生的机制是由未被控制的过度炎症反应所引发的细胞一细胞间的相互作用。炎症细胞参与脏器损害的途径主要有两条：一是释放包括花生酸类、PAF、蛋白酶类和活性氧等在内的毒性介质，二是参与微血栓的形成。 PLA2与炎症细胞具有密切关系，PLA2能趋化激活炎症细胞，诱导白细胞脱颗粒[9]，激活后的炎症细胞可释放PLA2。已有实验证明炎症细胞参与了PLA2介导的器官损伤。Tooker等[18]利用气管内注射PLA2造成豚鼠肺损伤，发现肺泡准洗液细胞总数和中性粒细胞。淋巴细胞比例明显增加，肺组织内炎症细胞浸润，推测炎症细胞可能参与了PLA2介导的肺损伤。在出血性坏死性胰腺炎狗，肺内大量白细胞聚集，支气管肺泡准益论中巨噬细胞，中性粒细胞增多，血清、肺淋巴、肺匀浆内PLA2活性升高，用PLA2抑制剂可减轻上述各项改变，提示抑制PLA2活性可减少炎症细胞激活、抑制氧自由基产生、减少脂质过氧化，说明脂质过氧化物生成与 PLA2密切相关，PLA2对肺的损伤作用与白细胞和脂质过氧化有关。

PLA2与MSOF的关系

PLA2是引起感染性休克患者血流动力学变化和MSOF的重要介质[8、46]。动物实验表明，胰PLA2可通过血流到达肝肺脑心肾等器官引起MSOF[47]。 临床研究表明，急性胰腺炎后MSOF的发生发展与PLA。活化具有密切关系，胰PLA2大量释放于血各脏器损害是引起MSOF的重要原因。PLA2的测定对于确定胰腺炎后MSOF及其预后有一定帮助， PLA2抑制剂的应用可能对MSOF有一定预防作用。在许多MSOF实验模型中都可观察到PLA2活性升高。盛志勇等[48]应用重组人的肿瘤坏死因子腹腔注射致伤无菌大鼠，造成多器官损害，发现肝、脑细胞膜PLA2和p受体活性明显上升。范杰等[49]在阻断大鼠糠皮质激素受体（GR）基础上复制了内毒素血症模型，观察到大鼠血清ACP活性，PLA2活性，MDA含量均比GR不阻断的单纯内毒素血症时显著升高，并出现多脏器的病理损害，提示创伤 或休克后GR减少对于MSOF具有发病学意义。由 于精皮质激素通过GR诱导LIPocbrtin的合成，从而产生抑制PLA2活性的作用，GR阻断将导致PLA2释放增加。胡森等[7]观察到严重烫伤大鼠，血和各器官匀浆PLA2活性均呈不同程度的升高，并且与器官功能和形态学改变相平行，与死亡率呈正相关。预先给予氯隆能明显改善各脏器功能，提高存活率。因此，PLA2可能作为烧伤后重要的介质参与了MSOF的发病过程[7]。Romaschin等[50]观察了一组AROS合并其他器官衰竭的病人，发现动脉血PLA2水平明显高于正常对照组，死亡病人动脉血的PLA2水平呈上升的趋热，动脉血PLA2活性>8u／ml的死亡危险性增加。

PLA2与心血管系统PLA2可引起明显的血流动力学紊乱，PLA2可直接损伤心肌细胞膜，心肌活动受抑制[19]、可直接损伤血管内皮细胞，导致血管自律运动紊乱，血流调节发生障碍。PLA2还可能与心肌抑制因子的产生有关。PLA2是引起败血症休克患者循环衰竭的重要介质[8，45]。PLA2致膜磷脂分解是内毒素血症和缺血电灌过程中心肌细胞受损的重要机制。19，51，52]Prasad等[51]观察到缺血再灌可导致心肌膜磷脂分解增加，CK，LDH释放增多，左室收缩功能降低，冠脉血流减少，抗PLA2抗体可减轻上述变化。还有实验表明抑制PLA。活性可改善缺血心肌的血液循环、缩小便死面积[52]。心肌膜系统受损、膜酶活性降低，ATP产生和利用不足，心肌收缩力减弱，最终将导致心力衰竭的发生。 PLA2与肝损伤肝脏是体内代谢的最大器官，就代谢而言，肝脏是MSOF发生过程中率先受累、受损最重的器官。肝脏早期损害和功能衰竭影响其他器官的代谢，导致机体内环境紊乱，在许多急性肝衰病例中。常出现果及其他脏器的并发症，因此，肝脏在促进MSOF的发生发展中起重要作 用，可能是 MSOF发病机理中起关键作用的中心器 官。PLA。可破坏肝细胞膜和线粒体，使肝脏合成ATP减少，磷酸化作用受阻，PLA2及其产物可损害肝细胞，使肝脏解毒功能降低，促进MSOF的发 展。

PLA2分解膜磷脂是肝细胞缺血、缺氧损伤的重要因素。 Harrison等[53]把体外培养的肝细胞暴露于KCN和碘乙酸盐，造成“化学性低氧”，结果肝细胞AA释放增多，并且AA的释放与肝细胞死亡相平行，使用PLA2抑制阿的平、待布卡因可延迟AA的释放和细胞的死亡。PLA2可通过损伤细胞膜、降低股流动性，参与内毒案致肝细胞损伤的过程，在内毒素休克的发病机制中具有重要意义[54]。

PLA2与肺损伤构皮细胞受损、微血管通透性增加，蛋白和血浆成分大量渗出是急性肺损伤的重要特征，也是PLA2人致肺损伤的途径之一[15、44、45]。 Cheng等[17]以PLA2灌注离休肺，30分钟内肺重量进行地增加；30分钟时，肺白蛋白通造性表面来积、肺表面渗出液，肺含水量、肺系数和海流液中血管紧张素转换酶活性明显增加，PLA2抑制剂对溴苯酰基溴可阻断上述变化。由于肺泡表面活性物质的 主要成分卵磷脂是PLA2的最适底物，因而推测 PLA2可通过降解表面活性物质而造成肺损伤[55]。 同时，PLA2能损伤肺泡II型细胞[16]，使表面活性物质合成减少，是引起肺功能衰竭的又一原因。狗静脉滴注PLA2可复制出典型的ARDS病变[8]。Tock-er等[18]在麻醉豚鼠支气管内注射PLA2，结果发现平均动脉压和气管内压急剧升高，形态学检查发现 气道收缩、肺泡细胞受损，肺组织内白细胞聚集。临 床研究发现在急性肺损伤患者血清PLA2水平明显升高。 Vadas[56]观察了34例G-细菌败血症的病人，发现所有病人血清PLA2活性均升高，其中并发ARDS的病人血清PLA2显著高于求并发ARDS的病人，死亡病人血清PLA2显著高于痊愈者。

PLA2与肾功能衰竭 体外实验表明，PLA2人对肾近曲小管细胞具有直接损伤作用，使ATP产生减少，K+浓度降低，非耦联呼吸率降低[57]。在肾缺血再灌损伤中，肾组织AA释放增多，LPC增多，卵磷脂含量减少；这些变化是PLA2被激活的结果，肾脏缺血再灌后，胞浆、线粒体和微粒体PLA2活性明显升高[58]。大肾动脉滴注 PLA2后尿中N一乙酸一p氨基葡萄糖耷酶活性增加，说明PLA2对肾小管具有损伤作用。Morton等[12]发现肾衰患者血清PLA2活性高达5958P／ml，明显高于正常对照组（149+17u／ml）。 Costello等[11]对52名慢性肾衰患者的研究结果表明，慢性肾衰患者血清PLA2活性约为正常对照组的8倍。肾衰患者血清PLA2活性升高与肾功能减退、PLA2消除减少有关，PLA2在肾功能衰竭中是否具有病因学作用尚有待于进一步研究。

PLA2与脑损伤 PLA2对神经细胞具有直接损伤作用，与神经系统多种损伤过程有关[9、22]。在不同的动物模型，不同程度的缺血、缺氧或低温性脑损伤中，都观察到PLA2活性升高，AA和LPC释放增多[9、22、23、59]。PLA2对脑细胞膜的破坏可导致脑细胞膜的破坏可导致Na+--K+--ATP酶活性降低，脑细胞功能紊乱，促 进脑水肿的发生，脑组织血供障碍，加深脑组织损伤。CDP一胆碱能抑制PLA2活性，因而对脑细胞具有保护作用，能够抑制。AA的释放，减轻脑水肿[59]。PLA2对脑细胞膜磷脂层的破坏，导致灰质广泛脱髓鞘，脑细胞功能减退；LPC可透过血脑屏障，引起脑组织出血，软化和脱髓鞘改变，导致脑细胞功能障碍，最终发展成意识障碍。因此PLA2被认为是重症胰腺炎陵源性脑病发病机制中的重要因素。

PLA2与小肠损，伤肠道是“外科应激状态下的中心器官”[60]和创伤后MSOF的始动因素，在创伤或烧伤后 MSOF的发生发展过程中具有重要作用[61]。近年来研究表明PLA2与胃肠道损伤密切相关。Otamitri等[62]结扎肠系膜血管造成小鼠完全性回多小肠缺血2小时后再通5分钟，结果肠粘膜MDA至含量升高，PLA2活性升高，LpC／pC值升高，阿的 平可减轻上述变化，减轻粘膜损伤。进一步研究发 现，抑制PLA。活性能减轻粘膜损伤，降低粘膜通透性，降低MDA含量，抑制以过氧化物酶和N一乙酸 一p葡糖胺酶的释放[63、64]

总之，现有文献资料表明， PLA2与心、肝、肺、肾、脑和胃肠道等脏器损害都具有密切关系。PLA2可能参与了创伤或烧伤后MSOF的发病过程，PLA2抑制剂可望成为防治MSOF的有效药物。

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