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（中国人民解放军139医院 张向清）

关于《抗菌药物的发展概况与临床评价》一文已作为"烧伤监护与临床处理"第九讲连续在《烧伤创疡杂志》1996年1－2期刊出。但应指出，抗菌药物与抗炎物质两者之间有着本质的区别。故在本讲中以"续编"形式进行介绍。

一、 抗菌药物只能作用于细菌

顾只思义，抗菌药物是对各种病原微生物具有杀伤或抑制作用的药物总称。就抗菌作用而言，抗菌药物所包括的范围较抗生素广泛，或者说它包括了可供全身应用的抗细菌抗生素和化学合成的抗菌药物（如磺胺类药物、异烟肼、硝咪唑类、喹诺酮、味喃类等）。这些药物之所以有抗菌作用是因为它们在细菌体上都有其特定的攻击靶位。内酰胺类、万古霉素类、两性霉素B、咪康唑等主要作用于细菌的细胞膜;氨基糖甙类、氯霉素、四环素、林可霉素等可影响细菌胞浆中的蛋白质合成；利福平、喹诺酮类与灰黄霉素作用于菌体的细胞核，影响核苷酸和氨基酸的合成，起到抑制细菌生长的作用。由此可知，抗菌药物只能选择性作用于细菌的特定攻击靶位，杀灭或抑制细菌的生长、繁殖。若病原微生物缺乏上述靶位，如病毒，细菌所产生的内毒素、外毒素及菌体胞壁产物等，采用抗菌药物治疗是无效的；由内毒素等物质所启动而产生的许多炎性介质用抗菌药物治疗同样也无丝毫的治疗作用。可想而知，严重感染经过大剂量敏感抗菌药物治疗却未能挽救病人生命其原因不能说与上述机制无关。

二、 炎性介质的级联反应

抗炎物质是针对全身性严重感染与介质有关而产生的新概念，它包括能阻止脓毒症、脓毒综合征、脓毒症休克进一步发生与发展的所有物质。现已明确，导致上述三个感染诊断惯用名称的发生与发展的首要物质在多数情况下是细菌，但仍有15％左右脓毒症的原因并非是细菌，这也是人们急需要改变对严重感染病因学认识的缘由之一。脓毒症、脓毒综合征、脓毒症休克不是三个独立的疾病，而是介质级联反应的主要物质是内毒素、外毒素及菌体胞壁产物，但主要是内毒素。因此可以说，内毒素启动了脓毒症的发生与发展。脓毒症级联反应的过程是：G菌体胞壁首先释放内毒素，后者诱导单核巨噬细胞、内皮细胞等产生TNFA一旦分泌，便进一步激发白细胞介素1．6．8．10（IL1．6．8．10）、PAF(血小板活化因子)、前列腺素（PG）、白细胞三烯（LT）等物质连锁产生。上述物质又是导致休克、体温升高、内皮细胞损伤、心肌抑制、血管张力是异常等病理改变的主要物质，故在临床上常出现全身严重感染征症、成人呼吸窘迫综合征、多系统脏器功能不全或衰竭等。然而，TNFA并非仅由内毒素所诱发，因为不少研究已证实在烧伤、创伤之后，体内尚无明显细菌感染时，TNFA的表达却已明显升高。正如上述反应过程所述，TNFA一旦分泌，便可按其反应途径自行向下发展，产生同样的病理变化与临床表现。鉴于脓毒症的发生有了新的机理，故应改变传统的治疗观念，即在采用广谱高效抗菌药物治疗的同时，应辅加以下治疗措施。

三、 抗炎物质的作用分类

（一） 拮抗或中和细菌胞壁产物的治疗：

代表性药物是内毒素单抗，目前已获得的有效药物是抗内毒素脂类A（HA－1A）和对脂质起反应的LGM－（E5）。这两种抗体都是从75突变型大肠杆菌致敏的鼠脾细胞中获得的，可特异地与脂类A结合，起到拮抗和中和内毒素的作用。另一类拮抗或中和内毒素的物质是杀菌／通透性增强蛋白与CAP18，它们都属体内杀菌阳离子蛋白。这里所说的杀菌并不是同抗菌药物作用一样的方式杀菌，而是靠着具有与内毒素脂类A高亲和力的区域，通过抑制内毒素的活性，抑制由内毒引起的炎症反应。由此可见，无论是内毒素单抗还是杀菌阳离子蛋白，都是通过拮抗和中和内毒素的作用而发挥其抗炎作用的，而这种炎症必须是由内毒素引起，假如不是因G菌内毒素造成的炎症反应，采用上方法治疗同样无效。所以不少人提出还要顾及以下措施治疗，如抗绿脓杆菌外毒素LGG单抗是其中之一。反之，假如炎症反应确系内毒素引起，采用拮抗或中和内毒素方法治疗应当是有效的，因为它不仅可以抑制内毒素促发的其它炎性介质的释放，同时还可快速调理吞噬作用和激活补体起间接杀菌作用。

（二） 抑制或阻断介质的治疗：

该类物质包括TNFA单抗、IL－1受体拮抗剂（1L－1RR）、血小板活化因子受体拮抗剂（PAF－RR）、阻断血栓素A2剂（如布洛芬）及抑制介质释放剂等。

TNFA单抗多用人重组TNFA单抗，主要对付TNFA。国外不少研究证实TNFA单抗控制TNFA上升是有效的。国内崔新乐等报道，TNFA是肺炎链球菌及裂解产物直接作用于巨噬细胞合成产生的，若单用青霉素治疗肺炎链球菌感染动物，TNFA水平明显升高，但与TNFA单抗联合使用其效果显著。然而，TNFA的体内半存期仅有14－18分钟，因此在使用时要抓住时机，因为不少报道在使用TNFA单抗时TNFA已监测不出。此外，低浓度TNFA对机体可能有一定的防御作用，此时应用可能是弊多利少。

1L－1RR：1L－1在脓毒症休克中起到与TNFA相同的作用。前者不仅是一种强烈的内源性致热源，也是炎症反应的刺激物，它可促使TNFA、1L－6、PAF、20烷酸盐类及粘附分子的释放，而上述过程又是通过细胞受体拮抗剂，只要能封闭或阻止1L－1与相应受体结合，便可阻止由1L－1引起的链锁反应。体内单核细胞所产生的26－KD蛋白具有这种作用，目前已采用重组技术合成，即1L－1RR。

PAF－RR：常用物质有WEB2086，它通过封闭PAF－RR而发挥治疗作用，国外已进入III期临床研究。TCV－309虽然不属于PAF－RR，但它具有抑制烧伤后血管通过透性增加的作用，有人认为它是一种新型的PAF拮抗剂。

20烷酸盐包括白细胞三烯（LT）B4、C4、D4、E4，血栓素A2（TXA2）、PGEI等。LT受体拮抗剂有数种，但主要是LTC、LTD、LTE及LTB。布洛芬可有效地阻止TXA2的合成。

（三） 作用于效应器的治疗：

是从根本上阻止嗜中性粒细胞释放炎性介质的一种治疗方法。可酮可可碱可抑制或对抗中性粒细胞释放以TNF为主的炎性介质，而氨吡酮的作用强于前者，当中性粒细胞暴露于细胞素当中时，这种作用最强。它除了抑制TNFA的产生以外，还可抑制PGI2的释出，降低血小板的聚集。此外，嗜中性粒细胞氧化剂、蛋白酶或黄嘌呤氧化酶生成剂也属此类。

（四） 抗氧化剂或自由基清除剂：

此类制剂有数十种，多数文献已有报道。脱苷脱氨酶抑制剂，可阻止腺苷降解以减少氧自由基底物－次黄嘌呤的产生。别嘌呤醇为次黄嘌呤的异构体，对黄嘌呤氧化介导的超氧化物生成过程起抑制作用。过氧化物歧化酶可促使单线态氧生成H2O2，H2O2又可通过过氧化氢酶（CAT）、或谷胱苷肽过氧化物酶（GHS－PX）的催化作用变为无毒物质。去铁胺可减少OH的产生，苷露醇可直接清除OH。辅酶Q10是电子携带物，能清除氧的衍生物，可酮可可碱能间接或直接减少氧衍生物的生成、中药制剂丹参、654－2、生脉散等以及微量元素钨、维生素E、C均有清除或减低超氧化物生成的作用。 值得重视的是由内皮细胞所分泌的一氧化氮（NO），在正常情况下它对机体是有益的，既能舒张血管，又能调节血管平滑肌的增殖，还能保护组织细胞。然而，当NO水平明显升高时，它便成了一种活性很强的氧自由基，并在各种休克病理变化中起重要作用。目前人们正在寻找一种能调节NO水平的方法，即阻止NO的不利因素的产生，最大限度地发挥其保护作用。

值得重视的是由内皮细胞所分泌的一氧化氮（NO），在正常情况下它对机体是有益的，既能舒张血管，又能调节血管肌的增殖，还能保护组织细胞。然而，当NO水平明显升高时，它便成了一种活性很强的氧自由基，并在各种休克病理变化中起重要作用。目前人们正在寻找一种能调节NO水平的方法，即阻止NO的不利因素的产生，最大限度地发挥其保护作用。

总之，抗炎物质是一种新的治疗脓毒综合征的有效方法，尽管有许多抗炎物质正处在实验阶段，但前景是广阔的。我们应密切注意其发展动向，让更多的抗炎物质尽快应用于临床，为人类健康服务。