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徐天和，王玖

【作者单位】滨州医学院卫生统计学与流行病学教研室，山东 滨州 256603

【摘要】目的：为了引起科研工作者对贯彻医学科研设计中对照原则的重视，进一步提高医学科研的质量。 方法：由医学科研设计中一些实际案例的分析入手，提出了对照的内涵与要求、对照的形式、对照的综合运用及常见的问题。结果：医学科研中由于对照设置存在很多问题，影响了研究结论的科学性、可靠性。 结论：对照原则是医学科研设计中非常重要的原则，在科研过程中必须认真贯彻。

【关键词】医学研究设计；对照原则；统计学 

【中图分类号】R195.1【文献标识码】A【文章编号】1001-0726（2008）02-0093-04

Issue of Control Principle in Medical Research Design.  Xu Tian-he, WANG Jiu. Department of Health Statistics and Epidemiology, Binzhou Medical College, Binzhou City, Shandong Province, 256603, China

【Abstract】Objective: To remind scientific research workers of the importance of control principle in medical research design so as to improve the quality of medical research. Method: To begin with the analysis of some actual cases in medical researches, the connotation, requirements, the comprehensive use and other issues of control study were discussed and proposed. Results: Some medical research results were disbelieved due to the imperfect of control study. Conclusion: Control principle is extremely important in medical research design and it must be followed exactly.

【Key words】Medical research design; Control principle; Statistics

医学科研设计是医学科研中至关重要的一个环节。一项完善的科研设计，不仅可以节约大量的人力、物力、财力和时间，更重要的是保证研究的科学性、可靠性和诚信度。对科研设计，除了要求注意其科学性、创新性、逻辑性、规范性、伦理性等一般原则外，从统计学角度还要求做到对照、随机、重复等原则，以期达到用较少的人力、物力和时间，获得相对较多的信息，最大限度地减少误差，达到高效、快速、经济的目的。对照原则是医学科研中必须遵循的原则之一，然而在实际医学科研中由于对照方面存在很多问题而影响了科研质量。本文从医学科研中一些实际案例的分析入手，提出贯彻对照原则的要求、应注意的问题。

一、案例与分析

案例1：1976年某单位报告了果胶驱铅的疗效观察。30名铅中毒工人脱离现场后住院治疗，治疗前测得尿铅均数为0.116mg/L，血铅均数为1.81mg/L。服用果胶20d后再测，尿铅均数降为0.087mg/L，血铅均数降为0.73mg/L。说明果胶有较好的驱铅作用。

辨析：我们知道中毒工人脱离中毒现场后，即使不用果胶治疗，只饮水，通过人体自身的新陈代谢，其尿铅、血铅含量也会下降，因此，尚不能说明果胶有较好的驱铅作用。

案例2：某医生观察用灭滴灵粉治疗化脓性中耳炎的效果，作者先用3％双氧水把外耳道清洗干净，用棉签擦干，然后将药粉撒入耳道，用稻草秆轻轻吹入耳内，每日1次 ，7d为一疗程 。

辨析：3％双氧水对化脓性中耳炎亦有治疗作用。本文结果疗效到底是灭滴灵的作用，还是双氧水的作用，抑或是二者的共同作用，不清楚，达不到实验的目的。

修改：可设立对照组 (只用双氧水，或双氧水+常规疗法)，通过对实验组 (治疗组)与对照组疗效的对比观察，才能得出正确的结论。

早期临床疗效研究多是象以上案例一样，是病案分析性质的临床经验总结，不设对照组，根据治疗后病情的变化用治愈率表示疗效，不考虑疾病是否有自愈倾向。后来有的设计根据医生或病人的主观愿望先确立治疗组，然后随意选择同期或不同期，在同一医院或不同医院，应用不同治疗方法的同类病人做为对照。因为影响病人预后的因素很多，如治疗措施、病情的严重程度、病人的年龄、性别、种族、体质情况等等，所以，不设对照、不遵循对照原则的试验都不能真实地反映所研究药物的疗效。

二、对照的内涵与要求

所谓对照 (control) ，是指在实验中设置与实验组相互比较的对照组，给各组施加不同的处理，然后分析比较结果。任何事物间的差异都是通过比较而显示出来的，没有比较就没有鉴别。设置对照就是为了消除非处理因素的干扰和影响，使实验更具可比性、可靠性和说服力。在设立对照时要求“组间一致”性，对照组与实验组之间的均衡性要好，即除了观察研究的处理因素外，实验组与对照组的一切条件应尽量均衡一致，这种均衡一致性越好，实验组与对照组的可比性越强，这样才能消除非处理因素所致的误差，对试验观察的项目得出正确的科学结论。

具体讲，对照的意义主要有两点：（1）鉴别处理因素与非处理因素的差异。非处理因素是处理因素以外的其他所有能影响受试对象效应评价指标的各种因素。处理因素的效应大小，重要的不是其本身，而是通过对比得到的结论才是有意义的。临床上有许多疾病，如感冒、气管炎、早期高血压、口腔溃疡等疾病不经药物治疗也是可以自愈的，只有设立对照才能判断出实验因素与自然转归之间的关系。因此，必须设立对照，这样才能鉴别处理因素与非处理因素的差异。对照的关键在于实验组与对照组非处理因素相等或接近。（2）排除和减少实验误差。医学研究的对象主要是人，人的生命现象和疾病规律是极其复杂的，不仅受自然环境、实验条件、社会、经济、文化等外在因素影响，还受遗传、营养、健康素质、心理因素以及某些未知因素的影响。对照是使实验组和对照组的这些非处理因素处于相等状态，其结果是实验误差得到相应的抵消或减少。

要发挥对照组的作用，医学研究中对照组的设置必须达到以下 3个要求： ①对等：除处理因素外，对照组要具备与实验组对等的非处理因素。②同步：对照组与实验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。③专设：任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的，不得借用文献上记载或以往的结果或其他研究资料作为本研究对照。

三、对照的形式

主要的对照形式及其应用条件如下：

1.空白对照：指对照组不给任何处理或干预措施的“空白”条件下进行观察的对照。例如，研究某种疫苗预防传染病效果时，必须将接种疫苗的人群与未给任何预防措施的人群 (空白对照组 )比较其血清学和流行病学指标。采用空白对照的前提是：确知对照的干预对实验结果无影响，不会延误对照病人的诊断，不会影响对照病人的治疗和康复。因而，这种对照在动物实验及实验室方法学研究中常用。

2.实验对照：在某种有关的实验条件下 (与实验组操作条件一致的情况下)进行观察的对照。如采用烟熏剂作病房空气消毒试验，需用不加药的单纯烟熏对照，以排除烟熏本身的抑菌作用。这种采用与实验组操作条件一致的干预措施，称为实验对照。凡是对实验结果有影响的操作、溶媒、试剂等都应该设立实验对照。

3.安慰剂对照：安慰剂是指外观与受试药物相同且无药理活性的物质，在临床研究中用来代替受试药物，以排除精神心理等非药物因素的影响。安慰剂能产生主观感觉和客观指标的变化，例如心率加快、血压升高、皮疹、胃酸降低、白细胞升高等。安慰剂的镇痛作用最明显。

安慰剂对照的设立要慎重，应该限制在一定范围内使用，原则是在不损害病人健康的前提下使用。只在没有其他治疗方法可供采用时，安慰剂才可在临床试验中作为对照。其次，安慰剂仅适于慢性疾病并且病情稳定的情况，不会因使用安慰剂延误病情。对于危重病人、病情发展迅速的病人，不得使用安慰剂。对受精神因素影响较大的慢性疾病，应尽量采用安慰剂对照；新药和老药新用治疗慢性病的临床试验最好设立安慰剂对照；轻度精神忧郁、癔症可以作为心理治疗的一部分；诊断已确定不需要药物治疗的病人可作为安慰剂对照。

4.标准对照：是指以现有标准值或正常值作为对照，以及在所谓标准的条件下进行观察的对照。在评价某种药物或新疗法治疗急性疾病、慢性疾病已有较好疗法，或治疗危重疾病时，不能用安慰剂对照，可用标准对照，即以公认的标准疗法 (或常规疗法)作对照。例如，试验新药蒲元胃康胶囊治疗消化性溃疡的作用，可用肯定药物溃疡灵胶囊作对照。在应用标准治疗对照时，一定要选择疗效被公认或肯定的药物或疗法，而且与所试验的药物或疗法是属于同一类型的，决不可选用疗效差的药物或减少剂量缩短疗程作为对照疗法。

5.自身对照：对照与实验在每位受试者身上进行。如评价某种治疗手足癣的药物的疗效，若患者左右手臂均患该病，就可在一只手臂上采用实验药物，另一只手臂上采用常规药物治疗，对两种药物疗效进行比较。临床上病人接受某一治疗前后的比较也属于自身对照。

6.相互对照：有时要考察的某因素不能取零水平，如考察某化学实验中反应温度对实验结果的影响，此时，各实验组分别在不同的温度条件下做实验，各组在实验中起到了相互对照的作用。

7.历史对照与正常值对照：历史对照是将研究者以往的研究结果或文献上他人的研究结果与本次研究结果作对照。这种对照缺乏齐同对比的前提条件。因为不同时间的发病率、致病因素特性、诊断标准、治疗方案、操作条件、技术水平、病人的病情、实验室条件等都会有变化，即使是同一实验室也难以均衡，可比性较差，一般不主张采用。但若考核时间因素带来的变化，则可采用历史对照。例如，研究我国1996年与 2006年 10年间 12岁男女儿童身高的变化。

8.阴性对照与阳性对照：在基础医学、预防医学与临床医学中，通常要设立阴性对照与阳性对照组。如毒理学的致畸、致突变和致癌试验。研究某化合物是否致癌的长期动物实验中，阴性对照组不用受试物染毒，只作实验操作对照，阳性对照组用已知的致癌物染毒，如果阴性对照组也发生少量癌症，说明是所用动物自发性癌症，分析时要减去自发率，如果染毒的实验组不发生癌症而阳性对照组发生了癌症，可以认为该毒物对这种动物无致癌作用；倘若实验组与阳性对照组均未发生癌症，我们要进一步探讨其原因，可能该毒物是致癌物只因所选动物对这类毒物不敏感，也可能是染毒的途径、方法、剂量等方面不当。

四、对照的综合运用

在一项研究中，为了排除重要非实验因素的影响，往往会选择多种类型的对照同时运用。例如，研究两种不同剂量的γ射线照射下小鼠外周血白细胞数变化情况，实验设计成以下四组：空白对照组、假照射组（如一般的日光灯照射）、剂量1 γ射线照射组、剂量2 γ射线照射组。同时使四组小鼠在受到体重、窝别等重要的非实验因素的影响方面均衡一致。在该研究中空白组的设立是为了反映小鼠在不接受任何照射下的生物体状态；假照射组可以反映在一般照射的状态下小鼠的生物体状态，在该研究中属于实验对照。而两种剂量之间构成了相互对照。如果没有假照射组作为实验对照，即使接受了不同剂量的γ射线照射后的两组小鼠外周血白细胞含量之间的差别有统计学意义，那么此实验结果仅能说明γ射线的剂量不同，对外周血白细胞的含量影响不同，而不能说明“用γ射线照射与用非γ射线照射”对外周血白细胞含量的影响之间的差别是否有统计学意义。如果没有空白对照组，那么就不能说明“照射与否”这一因素对实验结果的影响有多大。

五、常见对照方面存在的问题

1.未设对照：不设立对照组，许多非观察因素对实验结果的影响无法排除，其研究结果很难谈及可信性及临床应用价值。例如，某种新药、新的(改进的)治疗方法、新的医疗仪器在临床应用多例，结果优良率较高，建议临床推广应用。然而，不排除个体差异、并发症等以外的其他因素很难肯定其疗效。

2.对照重叠：例如，有位医师研究工人接触苯对健康的影响，指标是尿中的某一代谢产物，他设置的对照组是不接触苯的工人，以接触苯的工人作为实验组，分别测定对照组与接触组工人工作前后尿中代谢产物变化。该设计用接触组工人工作前后尿中代谢产物比较已经是实验前后的自身对照 (同源配对法 ) ，没有必要再以不接触苯的工人作为对照。

3.多余对照：有新旧两种抗生素，已知两种药物均有较好的疗效，需进一步比较两药的疗程长短及不良反应大小。在设计时设置 3组：新药组、旧药组和空白对照组。此处设立的空白对照组是多余的，只要进行新旧药物比较即可解决问题。

4.对照不足：有人设计某杀虫剂污染粮食对实验动物健康的影响，实验分 3组：①污染米饲料组；②污染带糠皮米饲料组；③非污染米饲料组。如果实验出现三组间差异均无统计学意义，那么好解释，如果 ①、③间出现统计学差异和无统计学差异也好解释，如果出现①、②与第③组间有统计学差异，说明与污染有关，但是如果出现 ①、③组间无统计学差异，而第 ②、③组间有统计学差异，这就难以判断是污染因素引起的，还是因饲喂带糠皮饲料造成营养不良所致? 即使是污染带糠皮米的毒性所致，也排除不了营养不良问题。如果再设计一个非污染带糠皮米对照组问题就解决了。

5.误用空白对照：实验研究中常常用空白对照代替实验对照而做出科学性不强或错误的结论。例如，有文献报道，针刺狗的“人中沟”穴位对失血性休克的血压与心脏血流动力学有改善作用，采用的是空白对照法(对照组只失血造成休克，而不进行针刺)。这只能说明针刺对失血性休克有作用，而难以说明针刺“人中沟”这一特殊穴位的作用。因为针刺任何部位或穴位造成的刺激都可能对改善失血性休克有作用。

6.对照不当：虽有对照组，但对照组与实验组在非实验因素上不均衡，无可比性，致使非实验因素干扰了实验因素的作用。如研究某新药的降压效果，观察50～75 岁的高血压患者100例降压情况，以同样数量的31～49 岁的健康人作对照，得出年轻人降压效果较优的结论。孰不知血压与动脉硬化关系密切，年轻人与老年人血管硬化程度等不同，两组年龄差别太大，缺乏可比性，结论可信性差。

总之，对照原则是医学科研设计中非常重要的原则之一。由于对照设置存在问题而影响了研究结论的科学性、可靠性，浪费了人力、物力、财力、时间的案例很多。因此，在科研过程中必须认真贯彻对照这一原则。

参考文献

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【作者简介】

徐天和（1957~），男（汉族），山东省滨州市人，1981年毕业于滨州医学院，《中国医院统计》杂志副主编，教授。