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邓　凌，农晓琳

广西医科大学口腔医学院口腔颌面外科，广西　南宁　530021

［基金项目］　广西自然科学基金资助项目（桂科青0447033）

【摘要】　瘢痕组织是皮肤创伤修复过程中的一种病理性产物，是成纤维细胞——胶原蛋白——细胞因子三者过度失衡，使细胞外基质（ECM）增生所致。烧伤、创伤、感染等均可造成瘢痕形成与增生，尤其是深Ⅱ度烧伤所引起的瘢痕是多年来困扰着临床的难题之一。为了探讨瘢痕形成过程中细胞因子作用机制、影响因素以及生物学调控等问题，对病理性瘢痕与细胞因子的相关性进行研究，可为临床预防和治疗病理性瘢痕提供新的思路。

【关键词】　皮肤创伤；成纤维细胞；胶原蛋白；细胞因子；瘢痕；防治

【标识符】　doi：10．3969/j．issn．1001-0726．2009．03．028

Research Progress on Relationship Between Pathological Scar and Cytokines．DENG Ling, NONG Xiao-lin．Oral and Maxillofacial Surgery, the School of Stomatology, Guangxi Medical University, Nanning City, Guangxi Province, 530021, China．

【Abstract】　Scar tissue is a kind of pathological product in the process of skin trauma repair period, in which excessive imbalance of fibroblast-collagen-cytokine leads to hyperplasy of extracellular matrix (ECM) ．Burns, trauma and infection can result in scar formation and hyperplasy, especially for deep Ⅱ degree burns．It is one of clinical unsolved problem in many years．To study the problem further, including mechanism of cytokines, influence factors and biological control during scar formation, relationship between pathological scar and cytokines were researched, that may give a new ideal for prevention and treatment of pathological scar．

【Key words】　Skin trauma; Fibroblast; Collagen; Cytokines; Scar; Prevention and treatment

瘢痕是皮肤损伤达到一定程度后组织修复的必然结果，烧伤、外伤 、感染等均可造成瘢痕形成与增生。皮肤瘢痕本质上是一种皮肤伤口的病理愈合过程，其最显著的特征是成纤维细胞持续活化所产生的细胞外基质（ECM）成分导致真皮的纤维化。理想的伤口愈合包含一种协调的调控机制， 参与组织愈合与修复的细胞在创口中分泌一些促进伤口愈合与组织纤维化的细胞因子，对伤口愈合进行调控。在此过程中，正向与负向两类细胞因子调控成纤维细胞的增生与代谢活动，从而决定胶原等细胞外基质形成与降解之间的动态平衡。细胞因子调控机制的异常， 可导致这种平衡的破坏进而出现愈合的紊乱。因此深入研究生长因子，将为预防和治疗病理性瘢痕提供新的思路。

1．细胞因子与病理性瘢痕的形成

1．1．正向调节细胞因子在瘢痕形成中的作用

1．1．1．转化生长因子β（Transfer Growth Factor，TGFβ）是瘢痕形成中的关键性效应因子，参与愈合的所有过程，其过量表达和持续的高浓度可能成为瘢痕形成的重要原因^[1]，分为三型，即TGFβ1 、TGFβ2及TGFβ3。这三种异构体在体内分别具有不同的功能以维持平衡，这种平衡被打破将会导致组织器官纤维化。Lee等^[2]发现在培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞中，TGFβ1、β2水平高于正常皮肤，而TGFβ3升高不明显，同时TGFβⅠ型受体／TGFβⅡ型受体的比值与纤维化程度成正比，提示TGFβ1、β2可促进瘢痕成纤维细胞（fibroblast， FB）增殖，增强纤维蛋白和胶原分泌，TGFβ3可能有拮抗 TGFβ1、TGFβ2的作用， 抑制瘢痕形成。有研究表明^[3]，在正常皮肤和不同发生时期的瘢痕中，TGFβ1基因表达水平差异不显著，这表示TGFβ1可能是增生性瘢痕维持其形态和结构的主要内源性生长因子，并且该细胞因子可能是通过基因转录后或蛋白翻译水平调控增生性瘢痕的发生和成熟^[4]。TGFβ对细胞增殖是双向性的：体外条件下抑制表皮细胞、内皮细胞、FB的增殖；体内则刺激血管生成和上皮化，刺激FB的分化、增殖。TGFβ还通过调节上皮细胞与间叶细胞间相互作用，影响瘢痕的形成^[5]。

1．1．2．血小板源性生长因子（Platelet derived growth factor，PDGF）是由多种细胞产生的能刺激间质来源的细胞增殖的多肽，具有广泛的生理活性。调节细胞生长与分化并诱导分泌其它细胞因子，促进细胞基质成分的合成，在组织修复、胚胎发育、免疫以及多种常见疾病中起着重要作用。PDGF可激活巨噬细胞诱导FB产生胶原蛋白和纤维蛋白，影响基质重塑，对FB和内皮细胞有强烈的趋化和促有丝分裂作用，机制可能在于诱导处于接触抑制状态的细胞进入增殖状态，因而又被称为“活化因子”。在低浓度时，PDGF主要表现为对中性粒细胞、单核-巨噬细胞和成纤维细胞等的趋化作用，这在创伤修复中极为重要。高浓度时具有有丝分裂原样作用，能刺激多种细胞如血管平滑肌细胞、成纤维细胞、胶质细胞的分裂增生，通过刺激胶原合成和胶原酶的活化作用调节胞外基质的更新，进而调节DNA 合成和细胞裂解、增殖，PDGF还可引起成纤维细胞线粒体体积的增加，这为其分裂提供了能量基础^[6]。PDGF在创伤愈合的各个阶段都发挥作用，研究表明，一定表达水平的PDGF及其受体对组织修复至关重要。PDGF-A和PDGFR-α相结合，通过自分泌方式相互作用，调节DNA 合成、细胞迁移、细胞分化及创伤愈合有关的信号转导过程^[7]。

1．1．3．结缔组织生长因子（Connective Tissue Growth Factor， CTGF）是一类能够调节机体有关组织生长的细胞因子，因而在机体的各类创伤修复过程中具有重要的生理学意义。CTGF属一类新的富含半胱氨酸生长因子的家族，目前该家族共有CTGF/fisp-12，cef10/Cyr61和Nov三个成员。最初研究发现CTGF对成纤维细胞具有趋化及促有丝分裂作用，随后发现按不同的细胞类型，CTGF还具有促细胞增殖、迁移及分化等作用。TGFβ1可直接激活CTGF基因的转录，在CTGF的启动子序列128～162的位置上存在着一个重要的TGFβ1调控元件，后者的点突变可导致TGFβ1活性的完全丧失，故认为CTGF是TGFβ1致纤维化作用的下游效应介质^[8]。在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩纤维化进程中，首先CTGF进行高水平转录，进而翻译成蛋白质，后者刺激组织中成纤维细胞的增殖和以胶原为主的细胞外基质的沉积， 增殖的成纤维细胞又会产生更多的CTGF，如此反复循环，最终形成大量的纤维化组织，导致瘢痕增生^[9]。

1．2．负向调节细胞因子在瘢痕形成中的作用

1．2．1．碱性成纤维细胞生长因子（ Basic Fibrobtast growth Factor，bFGF）是一种多效能的细胞生长因子。bFGF基本生物学作用主要有：刺激成纤维细胞增殖、分化和合成新的细胞外基质，使胶原纤维含量增高；刺激成纤维细胞、内皮细胞分泌胶原酶、纤溶酶原激活酶分解胶原；通过胶原纤维的合成与分解使胶原含量在新生结缔组织中达到相对的平衡。创伤早期，创伤局部的巨噬细胞和内皮细胞等释放bFGF，刺激成纤维细胞和角化细胞增殖、迁移，引导炎症细胞迁移到创面，诱导蛋白酶、胶原酶以及各种淋巴因子的产生。另有学者研究表明，在内皮细胞和纤维母细胞中，bFGF通过刺激胶原酶的表达而调节胶原蛋白的代谢，而该酶活性的增加与mRNA水平的提高有关。bFGF对胶原合成的抑制作用主要是通过与成纤维细胞膜上的受体结合，下调病理性瘢痕组织中I型前胶原mRNA表达，提高胶原酶 mRNA水平，刺激胶原酶合成，抑制纤维素合成，防止过量的细胞外基质沉积^[10]。这些结果说明，bFGF可以减少瘢痕疙瘩中成纤维细胞的胶原蛋白的过量沉积，从而有助于防止病理性瘢痕的形成。李卫华等^[11]的实验研究证明bFGF可以使成纤维细胞的生物学特性发生明显的改变，它不仅可以使增生性瘢痕成纤维细胞增殖速度减慢，而且可以抑制胶原蛋白的合成。同时还有研究表明bFGF在创伤过程中对机体组织具有保护作用。

1．2．2．干扰素（Interferon， IFN）是一种具有抗病毒、抗增生、抗肿瘤和免疫调节活性的活性蛋白质，影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性，是目前比较明确的负性调控因子。它能抑制病理性瘢痕 FB增殖，下调Ⅰ、Ⅲ型胶原表达，机理可能是IFN与受体结合后，引发核因子-1结合位点水平下调，从而抑制胶原基因的表达； 阻断或延缓FB从Go期进入G1期再过渡到S期的过程，达到限制FB生长的作用。但也有人发现干扰素γ可通过活化蛋白激酶C信号转导途径暂时增加瘢痕成纤维细胞的增殖和胶原的合成，而通过活化蛋白激酶A信号转导途径长期抑制细胞增殖和胶原合成^[12]。

1．2．3．肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF） 参与肝硬化、糖尿病等多种复杂疾病的发病过程和病情进展过程。人TNF有两种分子形式，一种称为TNFα，另一种称为TNFβ。TNFα是一种非常重要的炎性因子，它具有多种生物学功能，包括调节炎性反应、免疫应答、凋亡和抗病毒反应等。TNFα能够抑制细胞外基质沉积并刺激基质金属蛋白酶的合成^[13]，对真皮纤维化起明显的分解代谢作用。Kitzis^[14]在培养的增生性瘢痕FB中加入TNFα后，发现胶原的沉积减少，其作用与减少胶原合成和促进胶原降解有关。目前认为TNFα可在转录、mRNA合成和胶原合成三个水平抑制FB前胶原mRNA的合成，同时对皮肤FB的生长有双重作用，低浓度时它可刺激FB增殖，在高浓度时则抑制增殖。

1．2．4．白介素β（Interleukin， IL）当前已知IL有18种，其中与瘢痕形成密切相关的是IL1、IL4 、ILβ等，它们都能和成纤维细胞受体结合抑制基质形成和分泌。其中ILβ可抑制体外培养FB的晚期增殖，机制是阻断或延缓FB从G0期进入G1期再过渡到S期的过程，达到限制FB生长的作用。IL-β能刺激正常皮肤FB的生长，却能抑制瘢痕疙瘩增生部 FB的生长，而对老化部、浸润部没有影响，提示瘢痕疙瘩不同病理部位及正常皮肤的 FB对ILβ的反应性不同。而不同的IL对FB则有不同的特性，Xue^[15]发现瘢痕疙瘩FB中IL-6mRNA的表达较正常皮肤高，分泌IL-6水平同样增高，在加入血清和 IFN-7后这种差距变得更加显著。

2．细胞因子生物治疗应用

通过对瘢痕形成过程中细胞因子生物调控的研究，可为预防和治疗病理性瘢痕提供新的思路。Shah等^[16]曾经证实应用TGFβ的抗体可以有效地控制及减少创伤愈合过程中的瘢痕，并指出TGFβ1的中和可以减少成纤维细胞的聚集及胶原的沉积。Kopp等^[17]对Ⅱ度烧伤的猪的皮肤，通过膜载体移植有角化细胞生长因子表达的角化细胞，结果发现皮肤很快再生而且层次很好。用IFNγ局部瘢痕内注射治疗14例病人，结果能减轻症状，缩小瘢痕，具有确切的治疗效果^[18]，但其具体的反应机制仍有待进一步研究。另外，在临床应用上，Lee^［19］等报道应用钙离子拮抗剂局部注射治疗烧伤后瘢痕效果良好。钙离子拮抗剂通过抑制瘢痕成纤维细胞增殖，减少胶原产生及促进胶原降解，并影响多种细胞功能而发挥其抗瘢痕作用，但因其临床样本较少，其抗瘢痕机理尚需进一步研究。徐荣祥^［20］等应用皮肤再生医疗技术（MEBT/MEBO）防治增生性瘢痕取得了新进展。临床研究证实，MEBT/MEBO能为烧伤创面提供生理湿润环境和细胞营养物质，能激活潜能再生细胞，抑制胶原纤维增生，促进烧伤创面原位再生修复，使深Ⅱ度烧伤创面无瘢痕愈合。此疗法已进入临床应用。

3．问题与展望

近年来随着细胞及分子生物学的发展，细胞因子研究已越加深入，但仍有许多尚未解决的问题，例如：瘢痕形成过程中各细胞因子相互作用和联系是如何实现的；体外及体内实验的影响因素如何；免疫生物治疗所带来的抗体的免疫原性、来源困难、费用高等问题均需作进一步的深入研究与探讨。总之，对细胞因子作用机制、影响因素的更为深入的研究，对于临床预防和治疗瘢痕有重大的意义。

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【作者简介】

邓凌（1980~），女（汉族），江苏无锡人，2004年毕业于遵义医学院， 在读硕士研究生．

农晓琳（1968~）， 女（壮族），广西天等人，1999年毕业于华西医科大学， 教授，博士．

（收稿日期：2009-02-19）