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THE REGULATORY EFFECT OF CYTOKINE ON PATHOLOGICAL CHANGES OF BURN

本溪钢铁（集团）公司总医院 洪斯同

〖内容摘要〗本文论述细胞因子TNF、IL－1对重症烧伤病理的调节作用。尤其在烧伤感染性败血症、多脏器衰竭和营养代谢的调节作用。指出应用抗TNF 抗体和IL－1受体拮抗剂的治疗措施在目前有效的治疗方案框架中可能有良好的发展前景。

关键词：细胞因子 烧伤

近二十年分子生物学的进展给临床和科研工作开拓新的领域。一系列多肽分子结构的细胞因子由创伤、感染性炎症和癌症机体所衍生；亦因细菌内素、坏死组织以及肿瘤生长因素的激活面而生成。重症烧伤的救治经历液体复苏、感染、创面修复和营养代谢支持的病程。细胞因子怎样参与机体的抗休克、抗感染败血症以及调节超高分解代谢的营养支持，许多学者从动物实验和临床研究提供烧伤治疗新的启示。对湿性烧伤创疡疗法的发展可能会产生很大的影响。

一、 细胞因子分类

目前发现的细胞因子多达几十种分为三大类：肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）。按其生成来源可区分为：单核细胞素类（TNF－、IL－1、IL－6）、淋巴细胞素类（IL－2、IFN－）和克隆激活因子类（GM－CS等）如下表。

细胞因子有自分泌（AUTOCRINE）和旁分泌（PARACRINE）两种生成方式，只有生成过量时才进入体循环成为损害效应。具有活性的浓度＜10／L但不致发生机体内稳态紊乱。一旦有炎症，细胞因子在释放过程中相互调节、互相激活和协同作用的一系列链锁反应。它结合特定的细胞膜受体引起机体局部与全身反应和免疫、代谢、血液动力学、中枢神经和内分泌的生理反应。

二、 几种细胞因子的病理作用

TNF－亦即CACHECTIN 是主要细胞因子之一。正常人血浆中含量少于35／。人、动物注射内毒素后90分钟至2小时可达高峰。半衰期在人为14－18分钟。经肝、皮肤、肾、胃肠代谢。与5－10％受体结合即有生物效应。对细胞增殖、分化以及细胞因子之间相互反应也与激素、前列腺素等参预有关。高含量表示机体不可逆休克甚至死亡。它可激发IL－1、IL－6和IFNS全盛。也激发丘脑一垂体轴产生高含量皮质素与促皮质素。它可引起胞质溶解和骨骼肌氨基酸和促皮质素。它可引起胞质溶解和骨骼肌氨基酸的释放以致出现分解代谢的肌消耗与负氮平衡。微量元素改变如低铁血症、低锌血症和食欲不振。侵袭性系流感染测血中含量可做为预测予后的指标。

IL－1被认为是一种内源性致热原。动物应用单剂IL－1（10－100％／）则发热、粒细胞增多、嗜睡、肝脏急性相蛋白合成、厌食和胰岛素、促皮质素、醣激素的释放。5／的IL－1会引起低血压、白细胞减少、组织损伤、败血症休克以至死亡。内毒素激活下1小时内血清含量升高，2小时内达高峰。健康人血中含量＜60。败血症含量升高。败血症休克的治愈与其含量的测定相关但其予后的意义不和TNF。人体量的内毒素使血中IL－1活性3－5小时内升高，8小时内可测出其含量。皮质素抑制其转录与合成。

IL－6是肝脏急性相蛋白合成反应早期介导因子。在细菌感染、败血症、创伤升高并与这些疾病的严重性相关。

三、 重症烧伤细胞因子的调节作用

重症烧伤因皮肤和脏器官血管通透性增加体液丢失，组织间水肿必需液体复苏。这种低血容性休克纠正过程中出现的再灌注损伤与氧自由基密切关系。最近学者们研究发现一氧化氮（NO）在内毒素刺激血管内皮大量合成对治疗败血症休克有益。NO在机体中广泛存在的超氧自由基反应生成NO3和NO2，过氧化亚硝基化合物可扩散到其他细胞造成损伤。NO的释放生理性调节受五羟色胺（5－HT）等和组织胺等因素所决定。而醣皮质素和多种细胞因子能和神经递质的功能亦有其有益的一面如它除松弛血管之外还阻止血小板的凝固而抑制血液凝固。这些将都对重症烧伤病例抗休克过程提供新的思路和新的处理措施。

侵袭性系统性感染的死亡率在应用新技术情况下有所降低，但仍是临床医师们时常感到无能为力，尤其是对MOD与MOF 的诊断与治疗。TNF在烧伤病人严重败血症的短时间内血流中就可测出。有时应用不灵敏方法或抓不住时期而测不出其含量。发烧、全身不适、心动过速说明其峰值趋向降低，测其含量可做为病人救治存死的一种予测指标。大剂量TNF使脏器衰竭、低血压和死亡。损害的脏器官组织学检查与败血症改变相同我国学者对24例重症烧伤病例有明显发烧、低蛋白、组织缺氧、缺血和高分解代谢状态。应用生物检验方法测得由单核细胞生成人体中IL－1，血清中TNF含量表明TNF增高，IL－1下降。说明烧伤后TNF与IL－1在MOD与MOF病例有明显的相关心肌酶谱（CPK等）和肝脏酶（ALT等）的改变。证实了TNF与IL－1在MOF的发展中有重要作用。

创面修复的一切手段最终都是在有组织支架的基础上有成纤维细胞生成各型胶原的基质再有上皮细胞移行而修复创面。IL－1与IL－6的细胞因子正是由成纤维细胞所分泌生成释放。创面修复有肥大细胞或多或少，但它也产生细胞因子TNF与IL－6。烧伤创面的疤痕愈合是否呈增殖性与成纤维细胞、肥大细胞、胶原纤维型有密切关系。研究表明增殖疤痕胶原结节血管周围4－硫酸软骨素和6－硫酸软骨素密度多于正常皮肤和成熟疤痕。而血管周围T－淋巴细胞产生的细胞因子与4－硫酸软骨素合成致增殖性疤痕很有关系。所以要研究MEBO对深度烧伤创面不形成增殖性疤痕的机理也要从免疫组织化学入手才能更进一步很阐释。

超高分解代谢与营养支持的研究也离不开细胞因子介导与调节。尤其发生感染时代谢率比正常人高2－2．5倍。TNF对全身代谢的效应有：发热、厌食、增加氧耗、体重下降、脂肪和蛋白质的分解代谢以及低氨基酸血症。STARNAS等人在人体用TNF2小时内三硝甘油含量升高。恶液质者IL－6可能参预脂肪存贮降低。CLAWS等证实败血症病人血中蛋白质溶解因子（Proteolysis-inducing factor）是IL－1裂解产物有增加肌肉蛋白质溶解特点。TNF与IL－1共同作用的结果，因为应用抗IL－1或内毒素于败血症的动物与人观察对肝脏细胞因子起代谢占有特殊地位。它在人体大部存贮于骨骼肌。分解代谢以消耗大量谷酰胺为特点。应用IL－1可引起肌肉释放谷酰胺增加两倍。败血症者从肠管吸收入血因粘膜谷酰胺酶活性降低和革兰阴性杆菌增长而减少。下图很有说明意义：

精氨酸（Arginine）是总氮质代谢的中介物的重要位点上和氨基酸生物合成的作用，又是肌酐和多胺生物合成的前体。 近对它的研究因其在NO的生物合成起独有的作用而感兴趣。NO具有易弥散、短寿命、松弛平滑肌和血小板集聚作用，在败血症时起保护肝细胞受损作用。NO由一些细胞被内毒素和细胞因子激发而生成。许多研究说明精氨酸的有效性与NO由多种细胞型生成之间关系。氮盐生成取决于细胞外精氨酸含量并且由内毒素和细胞因子激发。当然细胞膜对精氨酸的运转作用对NO合成的调节的研究也是必要的。TNF、IL-6在醣类激素作用下增强了肝急性相蛋白合成反应最终致血浆蛋白成分的改变。急性相蛋白有抗蛋白酶、调理素或创伤愈合因子作用，抑制全身组织破坏减轻组织损伤。

很早就有人研究饮食营养对细胞因子的生成影响。20年前有人研究饮食营养对细胞因子的生成影响。20年前就知道营养缺乏病例影响细胞产生内源性介质。超量营养对感染性疾病的结果也明显相关性。饮食中脂肪含量多少可以改变细胞膜流向（）和磷脂质成份。一般说含多不饱和脂肪如鱼油增加细胞膜流向,人们只知其影响机体免疫功能却不其会影响细胞因子生成。BILLIAR等人以15％植物油组。在人受试者IL－1与对照组比相对减少近50％。在年青与老年妇女组对比IL－1、IL－6、TNF生成与3脂肪酸的效应结果老年组降幅明显。说明鱼油对细胞因子的影响会部分地改变前列腺素的生成。老年人给以维生素E（800 ）共30天，末梢血IL－2GN 对照组比较有明显增加（P＜0．05。饮食中缺锌则IL－2生成 受损。微量元素如铁、铜、镁缺乏同样对IL－1、TNF的生成会减少。

四、 对抗细胞因子的治疗是否有意义？

二十世纪人类对炎症、创伤采取治疗手段包括输血、血制品、手术、化疗、抗生素和加强护理等改变了炎症、创伤、烧伤的转归。目前人们认识到应激反应在分子和细胞水平的负效应如血动力学改变的休克、多脏器衰竭、死亡等；那么中和细胞因子的不良效应对危重病人的治疗可能成为现实。新的治疗方案有：对激发生成细胞因子的内毒素的中和；阻滞靶细胞细胞因子受体的结合；或预防细胞同信号的转录而进一步地介导炎症反应。总之，要用抗细胞因子抗体和特异的细胞因子受体拮抗剂。学者们应用抗TNF抗体于动物与人的临床和IL－1受体拮抗剂对败血症治疗都有可喜的结果。众所周知以醣激素等治疗细胞因子所产生的效应，它可抑制TNF和IL－1的生成。目前临床应用环氧酶抑制剂也是直接作用于因细胞因子所致的症状的缓解。总的说来，IL－1在烧伤炎症反应中起重要作用伤后增高，IL－2伤后降低，TNF烧伤感染时水平持续升高。所以清除坏死组织、引流脓汁、应用抗生素、抗内毒素等常规措施也是很重要的。对中和细胞因子的各种方案也需要进一步的总结其利弊与存在问题。

参考文献

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